Multidimensionale Longitudinalstudie von Prädiktoren der Lebensspanne im kurzlebigen Killifisch Nothobranchius furzeri

• Antragsteller: Professor Alessandro Cellerino, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung ; Bioinformatik und Theoretische Biologie ; Gerontobiologie und Geriatrie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 513826488

Das Verständnis der molekularen und genetischen Grundlagen der Bestimmung der Lebensspanne und des Alterns ist für die biomedizinische Forschung von größter Bedeutung. Ein noch wenig untersuchter Aspekt des Alterns sind die interindividuellen Unterschiede in den Alterungsphänotypen, die sich am besten durch Longitudinaluntersuchungen altersbedingter molekularer und physiologischer Veränderungen aufdecken lassen, um deren Modulation mit Unterschieden in der Lebensspanne zu korrelieren. Kanonische Wirbeltiermodelle wie Nagetiere und kleine Teleosteer haben jedoch eine Lebensspanne von mehreren Jahren, die eine biologische Grenze für ihre praktische Verwendung als Alterungsmodelle darstellt. Der Killifisch Nothobranchius furzeri bewohnt Lebensräume in der afrikanischen Savanne, die jahreszeitlich bedingt austrocknen, und weist in Gefangenschaft eine Lebensspanne von wenigen Monaten auf, die viele wichtige Aspekte des Alterns von Wirbeltieren widerspiegelt. Dieser Organismus hat sich inzwischen als alternatives Versuchsmodell für die Erforschung der Alterung von Wirbeltieren etabliert. In unseren Vorarbeiten haben wir eine longitudinale RNA-seq-Studie durchgeführt und die Genexpression in Flossenbiopsien, die im jungen Erwachsenenalter entnommen wurden, mit dem Sterbealter korreliert und gezeigt, dass messbare Unterschiede in der Genexpression im jungen Alter zwischen kurz- und langlebigen Individuen festgestellt werden können. In unserer Vorarbeit haben wir auch eine epigenetische Uhr für N. furzeri entwickelt, indem wir einen Querschnittsdatensatz verwendeten und ein neuronales Netz zur Vorhersage der Lebensspanne auf der Grundlage von RNA-seq entwickelten. Das erste Ziel des vorliegenden Projekts besteht darin, diesen longitudinalen Ansatz zu erweitern, um Spleißen, DNA-Methylierung und Mikrobiom mit der individuellen Lebensspanne zu korrelieren und die Verbindungen zwischen diesen verschiedenen Ebenen zu entschlüsseln. Das zweite Ziel des Projekts besteht darin, mit Hilfe künstlicher Intelligenz ein Ersatzmaß für die Lebensspanne auf der Grundlage der oben genannten Daten zu erstellen und es durch experimentelle Manipulationen zu validieren. Dieser Lebensspannenprädiktor wird es ermöglichen, die Auswirkungen pharmakologischer Interventionen zu testen, wodurch sich sowohl die Anzahl der Tiere als auch der Zeitaufwand und die Kosten der Experimente verringern, was sich auch auf den Tierschutz auswirkt. Insbesondere soll der Prädiktor vor und nach einer pharmakologischen Behandlung eingesetzt werden, um zu prüfen, ob die Behandlung zu einer Verlängerung der vorhergesagten Lebensspanne auf individueller Basis führt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Privatdozent Dr. Alessandro Ori