Entwicklung 18F-markierter Positronen-Emissions-Tomographie Tracer für die nicht-invasive Erfassung von Mutationen der Isocitrat-Dehydrogenase (IDH) in zerebralen Gliomen

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Bernd Neumaier; Dr. Carina Stegmayr
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie ; Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Nuklearmedizin, Strahlentherapie, Strahlenbiologie ; Pharmakologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 513201378

Zerebrale Gliome stellen neben Meningiomen die häufigsten primären Hirntumore bei Erwachsenen dar. Trotz aggressiver multidisziplinärer Behandlungsstrategien (Resektion, Strahlentherapie, Chemotherapie) sind besonders hochgradige Formen wie die Glioblastome bisher jedoch nur sehr begrenzt therapierbar. Deshalb wird intensiv daran geforscht, Moleküle zu identifizieren, die für die Regulierung des Tumorwachstums entscheidend sind und zusätzliche Ansatzpunkte für eine personalisierte Therapie in dieser Patientengruppe bieten könnten. Die Analyse größerer Gliomkohorten ergab bei >65% der niedriggradigen Gliome und >85% der sekundären Glioblastome Genmutationen die das Enzym Isocitrat-Dehydrogenase (IDH) betreffen und mit vermehrter Bildung des möglichen Onkometaboliten 2-Hydroxyglutarat einhergehen, während dies nur bei <5% der primären Glioblastome der Fall ist. Da die Mutation ein frühes Ereignis in der Pathogenese ist und das gesamte Tumorgewebe betrifft, stellt das mutierte Protein sowohl einen diagnostischen Marker, als auch eine potentielle Zielstruktur für therapeutische Ansätze dar. Allerdings kann der Nachweis einer IDH-Mutation bis heute nahezu ausschließlich mittels Immunhistochemie und genomischer Sequenzierung durchgeführt werden, was die Gewinnung von Gewebsmaterial im Rahmen einer Operation oder Biopsie erfordert und daher für die Verlaufskontrolle oder longitudinale Studien ungeeignet ist. Ziel dieser Arbeit ist die Entwicklung IDH-spezifischer Sonden zur nicht-invasiven Erfassung der IDH-Expression in Gliomen mittels Positronen-Emissions-Tomographie (PET). Unsere Bemühungen werden sich dabei auf die Entwicklung von Radiotracern konzentrieren, die selektiv die mutierte IDH Isoform adressieren sowie eine für die Hirngängigkeit erforderliche Lipophilie aufweisen. Dafür sollen von uns bereits entwickelte, verbesserte Verfahren zur Radiofluorierung genutzt werden, um verschiedene, derzeit in Phase I Studien befindliche spezifische Inhibitoren mit dem für präklinische und klinische Anwendungen idealen Radionuklid Fluor-18 zu markieren. Neben der Herstellung ausreichend zugänglicher Markierungsvorläufer sollen die Markierungsverfahren hinsichtlich Dauer und Ausbeute optimiert werden. Parallel sollen die entwickelten Tracer durch eine Reihe von in vitro, ex vivo und in vivo Verfahren bezüglich ihrer Stabilität, Selektivität, Hirnschrankengängigkeit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik evaluiert werden. Dabei sollen neben enzymatischen und funktionellen Inhibitionsassays, auch Zellaufnahme-Versuche mit verschiedenen Tumorzelllinien sowie ex vivo und in vivo Studien im embryonierten Hühnerei zum Einsatz kommen. Für die aussichtsreichsten Kandidaten sollen die erhaltenen Ergebnisse anschließend in einem orthotopen Glioblastommodell in der Ratte für die Anwendung im Menschen validiert sowie automatisierte Syntheseverfahren für die klinische Produktion entwickelt werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortliche: Professor Dr. Johannes Ermert; Professor Dr. Karl-Josef Langen; Professor Dr. Boris Zlatopolskiy