Multiomische Charakterisierung der Immunmechanismen der menschlichen Atheroprogression

• Antragsteller: Marios Georgakis, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie ; Epidemiologie und Medizinische Biometrie/Statistik ; Humangenetik
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 512461526

Atherosklerotische Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind weltweit die Hauptursache für Mortalität und Morbidität. Die medizinische Behandlung von Atherosklerose hat sich in den letzten Jahrzehnten durch die Entwicklung wirksamer cholesterinsenkender Strategien und die aggressive Behandlung anderer vaskulärer Risikofaktoren dramatisch verbessert. Die Residualraten von Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind jedoch weiterhin unannehmbar hoch, was neue Behandlungsparadigmen zur Risikominderung erfordert. Umfangreiche Forschungsergebnisse belegen, dass eine Immunreaktion innerhalb der Arterienwand die Atheroprogression vorantreibt. Kürzlich durchgeführte klinische Studien haben den Machbarkeitsnachweis erbracht, dass immuntherapeutische Wirkstoffe das HKE-Risiko senken können. Die klinische Umsetzung atheroprotektiver Immuntherapien hinkt jedoch hinterher, da es an Medikamenten fehlt, die die der Atheroprogression zugrunde liegende Immunantwort genau modulieren, und an spezifischen Biomarkern der Atheroinflammation, die zur Personalisierung von Behandlungen verwendet werden könnten. Dieser Antrag konzentriert sich auf die Bewältigung dieser beiden Herausforderungen. Die übergeordneten Ziele sind die Erkennung neuer Wirkstoffziele für Immuntherapien und die Aufdeckung von Endophänotypen der Atheroinflammation. Indem ich eine durch meine frühere Arbeit etablierte Pipeline erweitere und skaliere, werde ich zunächst darauf abzielen, die HKE zugrunde liegenden Immunmchanismen zu analysieren, indem ich großangelegte proteomische, transkriptomische und metabolomische Einzelzelldaten nutz und sie mit genetischen Informationen verankere. Durch die Integration von Omics-Daten aus menschlichen atherosklerotischen Proben werde ich proteomische, transkriptomische und zelluläre endophänotypische Signaturen der Atheroinflammation untersuchen, die die Auswirkungen der Modulation vielversprechender Wirkstoffziele auf das HKE -Risiko vermitteln. Unter Verwendung modernster Einzelzell- und räumlicher Transkriptom-Technologien werde ich dann die molekularen Immunsignaturen menschlicher atherosklerotischer Plaques untersuchen, die die Atheroprogression widerspiegeln. Letztendlich werde ich durch die Integration dieser hochauflösenden molekularen Daten mit Carotis-MRT und peripheren Blutproteomikanalysen mittels maschinellen Lernens darauf abzielen, zugängliche in vivo Biomarker der Immunlandschaft der Atherosklerose zu erkennen. Die Ergebnisse der vorgeschlagenen Forschung werden den Weg für die klinische Umsetzung präziserer und personalisierter immuntherapeutischer Strategien ebnen, mit dem ultimativen Ziel, die globale Belastung durch HKE zu verringern.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen