Die Heterogenität der zellulären Lungenalterung als therapeutischer Angriffspunkt- auf dem Weg zur Lungenregeneration

• Antragstellerin: Professorin Dr. Mareike Lehmann
• Fachliche Zuordnung: Pneumologie,Thoraxchirurgie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 512453064

Chronische Lungenerkrankungen sind die dritthäufigste Todesursache weltweit mit Lungentransplantation als einziger Heilung. Altern ist der größte Risikofaktor für die Entwicklung einer chronischen Lungenerkrankungen wie die idiopathische pulmonale Fibrose (IPF) oder chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD). Alterungsprozesse führen zu einer systemischen, sterilen Entzündungsreaktion (Altersentzündung), welche die regenerativen Fähigkeiten der Lunge beeinträchtigt. Auf zellulärer Ebene wurden verschiedene Hauptfaktoren fürs Altern, insbesondere die zelluläre Seneszenz, als verantwortlich für den Verlust von regenerativen Kapazitäten identifiziert. Wie Altersentzüdung allerdings epitheliale Zellen der Lunge und zelluläre Alterungsprozesse beeinflusst, bleibt unbekannt. Zelluläre Seneszenz beschreibt einen Zellzyklusarrest der mit der Sekretion von verschiedene Faktoren, dem „Seneszenz-assozierten sekretorischen Phänotyp (SASP), einhergeht. Während Seneszenz initial als Tumor-unterdrückend beschrieben wurde, weiß man seit kurzem, dass Seneszenzprogramme abhängig vom Zelltyp und dem Milieu sind und regenerativ oder pathologisch seien können. In chronischen Lungenerkrankungen scheint pathologische Seneszenz von strukturellen Zellen die Krankheitsentstehung zu fördern. Bemerkenswerterweise wurden regenerative seneszente Zellen vor Kurzem in der Lunge von Mäusen beschrieben. Die Nutzung von Medikamenten, welche zum Verschwinden von seneszenten Zellen führen (Senolytika), hat erfolgsversprechende Ergebnisse in Mausmodellen von chronische Lungenerkrankungen gezeigt und auch erste Verträglichkeitsstudien im Menschen waren bei IPF-Patienten positiv. Nichtsdestotrotz gibt es ernsthafte Nachteile der genutzen Senolytika. Keiner der zur Zeit verfügbaren Senolytika greift jegliche Form der pathologischen Seneszenz an oder kann zwischen regenerativer und pathologischer Seneszenz unterscheiden. Für die Entwicklung von spezifischen Senolytika ist das Fehlen von detailliertem Wissen über den Seneszenzphänotypen die größte Hürde, welche überwunden werden muss. Diese Lücke möchte ich schließen und schlage einen innovativen Ansatz vor, um neuartige zelluläre Seneszenzprogramme in COPD und IPF zu entdecken. Das Ziel dieses Projektes ist, zu verstehen, wie sich regenerative und pathologische Seneszenz unterscheidet. Mein Vorschlag basiert auf dem neuartigen Konzept, dass Altersentzündung pathologische Seneszenz in strukturellen Zellen der Lunge induziert. Ich schlage hier vor, neuartige Einzelzellanalysen von menschlichem Gewebe mit aktuellsten, funktionalen 2D und 3D Analysemethoden, sowie Zelltransplantationen zu kombinieren um die zelluläre Seneszenz von Patienten mit chronischen Lungenerkrankungen zu bestimmen. Dies erlaubt uns die Entwicklung von spezifischen Senolytika sowie die Entdeckung neuartiger Biomarker, welche pathologische von regenerativer Seneszenz in chronischen Lungenerkrankungen unterscheiden, und dadurch die Lungenregeneration unterstützen.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen