Entwicklung von Carboran-basierten selektiven Histon-Deacetylase-Inhibitoren

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Finn Kristian Hansen; Professorin Dr. Evamarie Hey-Hawkins
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie ; Anorganische Molekülchemie - Synthese, Charakterisierung ; Organische Molekülchemie - Synthese, Charakterisierung
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 512342974

Histon-Deacetylasen (HDACs) sind in vielen Tumorentitäten überexprimiert. Ihre gezielte Inhibition ist daher eine attraktive Strategie zur Entwicklung epigenetischer Wirkstoffe. Ein wichtiger Aspekt bei der Entwicklung von neuen HDAC-Inhibitoren (HDACi) ist das Design Isoform-selektiver HDACi anstelle von unselektiven Pan-Inhibitoren mit dem Ziel, Nebenwirkungen und Off-Target-Toxizitäten zu minimieren. Dafür kann auf ein gut etabliertes Pharmakophor-Modell zurückgegriffen werden: HDACi bestehen im Allgemeinen aus einer hydrophoben Kopfgruppe, einem aliphatischen oder aromatischen Linker und einer zinkbindenden Gruppe (ZBG). Basierend auf diesem Konzept wurden inzwischen zahlreiche hochwirksame HDACi wie Panobinostat, Belinostat und Vorinostat entwickelt. Um die Membranpermeabilität, Selektivität und Potenz dieser bisher hauptsächlich kohlenstoff-basierten Substanzen zu verbessern, arbeiten unsere Forschungsgruppen eng zusammen und konnten den Einsatz von anorganischen Borclustern (Carborane) als dreidimensionale Bioisostere bereits erfolgreich erproben. In Vorarbeiten wurde eine kleine Bibliothek hochwirksamer Verbindungen hergestellt, deren Isoform-Selektivität durch geringfügige strukturelle Veränderungen gesteuert werden kann. Die Einführung der stabilen polyedrischen Borane gelang dabei mittels einer effizienten, vielseitig einsetzbaren Festphasen-unterstützten Synthesemethode. Aufgrund dieser ermutigenden Ergebnisse wollen wir diesen Bereich der medizinischen Chemie weiter erforschen und die Substanzbibliothek wie folgt erweitern: Zunächst soll die biologische Wirksamkeit von unselektiven HDACi unter Verwendung von alternativen Linkern und durch Variation der Kopfgruppe optimiert werden. Außerdem sollen die Carboranstrukturen an die charakteristischen loop pockets der klinisch relevanten Isoform HDAC6 angepasst werden, um HDAC6-selektive Inhibitoren zu erhalten. Eine gezielte Hemmung von HDAC1 und HDAC2 soll durch die Verwendung einer ortho-Aminoanilid-basierten ZBG erreicht werden. Der vierte Ansatz unserer Selektivitätsstudie betrifft die Isoformen der Klasse IIa, deren typische lower pocket mit Linker-Seitenketten auf Carboranbasis adressiert werden soll. Im Anschluss an die Synthese werden alle Verbindungen umfangreiche biochemische Testungen durchlaufen. Etablierte Fluoreszenz-Assays geben Aufschluss über die in vitro-Inhibition und Selektivität für die jeweiligen HDAC-Isoformen. Die wachstumshemmende Aktivität gegen Krebszelllinien wird mittels MTT- oder Resazurin-Zellviabilitätstests gemessen. Darüber hinaus sind Untersuchungen der in vitro-Stabilität, eine Bewertung der physikalisch-chemischen Eigenschaften sowie Studien zur synergistischen Wechselwirkung von HDAC6i und Proteasom-Inhibitoren gegen das multiple Myelom geplant. Vielversprechende Verbindungen sollen außerdem an der Cisplatin-resistenten A2780CisR-Zelllinie hinsichtlich ihres Potentials zur Resistenzumkehr getestet werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen