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Projekt
Rolle des AHR Signalwegs für die UV-induzierte Entstehung und Progression von Melanomen und für die Therapieresistenz
Antragsteller
Professor Dr. Thomas Tüting
Fachliche Zuordnung
Dermatologie
Förderung
Förderung seit 2022
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 495676076
Das Melanom, die tödlichste Krebsart der Haut, macht weltweit fast 2 % der Krebsfälle aus, wobei die Inzidenz aufgrund der anhaltend hohen UV-Exposition in der Freizeit zunimmt. Der Arylhydrocarbonrezeptor (AHR), ein ligandenbindender Transkriptionsfaktor der basischen helix-loop-helix Per-ARNT-Sim-Familie, wurde ursprünglich als Rezeptor für das Dioxin TCDD beschrieben und vermittelt die Entgiftung von Umweltschadstoffen. Heute sind eine Vielzahl endogener Liganden bekannt, die über den AHR Signalweg die Zell-Proliferation, die Zell- Differenzierung und Entzündungsreaktionen beeinflussen. UV-Licht erzeugt den hochaffinen AHR-Agonisten FICZ, der die Bräunung der Haut als Schutzreaktion vor UV-Strahlung fördert. In Krebszellen fördert eine AHR-Aktivierung die Tumorprogression. Das aktuelle Projekt basiert auf der Hypothese, dass der AHR-Signalweg in physiologischen Situationen schützende Reaktionen von Melanozyen auf UV-Strahlung fördert, während er in pathologischen Situationen die maligne Transformation sowie das Fortschreiten von Melanomen verstärkt und die Wirksamkeit von T-Zell-gerichteten Immuntherapien beeinträchtigt. Im ersten Arbeitspaket werden melanozytenspezifische, konditionale AHR-Knockout-Mäuse verwendet, um den Einfluss des AHR-Signalweges auf die UV-abhängige Aktivierung von Melanozyten zu charakterisieren. Weiterhin werden wir die Rolle des AHR-Signalwegs in der UV-induzierten Entstehung und Progression von Melanomen analysieren, indem wir das Hgf-Cdk4-Melanommodell mit den Melanozyten-spezifischen AHR-Knockout-Mäusen kreuzen. Im zweiten Arbeitspaket werden wir die Rolle des AHR-Signalweges in der Immuntherapie untersuchen. Dazu werden wir unsere transplantierbare Melanomzelllinie HCmel12 mit und ohne CRISPR-vermitteltem AHR-Knockout verwenden und einen adoptiven T-Zelltransfer durchführen. Weiterhin werden wir die Immuntherapie mit einer pharmakologischen AHR-Inhibition in Mäusen, die mit HCmel12-Melanomzellen transplantiert wurden, kombinieren, um die zukünftigen Möglichkeit einer therapeutischen AHR-Inhibition beim Menschen zu untersuchen. Im dritten Arbeitspaket werden wir die Dynamik des AHR-Signalweges in Melanozyten und Melanomzellen in vitro charakterisieren. Anschließend versuchen wir, die Auswirkungen des AHR-Signalweges auf die entzündungsbedingte Plastizität von Melanomzellen zu analysieren und den zugrundeliegenden molekularen Mechanismus zu entschlüsseln. Im letzten Arbeitspaket werden wir den Einfluss des AHR-Signalwegs auf die Dynamik der transkriptionellen Plastizität von Melanomzellen als Reaktion auf entzündliche und therapeutische Stimuli mittels Einzelzell-RNA-Sequenzierung analysieren. Darüber hinaus werden wir die Rolle des AHR auf die Differenzierung von Melanozyten und Melanomzellen nach UVB-Bestrahlung charakterisieren. Wir erwarten, dass die aus diesem Projekt gewonnenen Erkenntnisse die Grundlage für eine therapeutische Modulation der AHR-Signalkaskaden in der Behandlung des Melanoms liefern werden.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
Mitverantwortliche
Dr. Andreas Dominik Braun; Dr. Miriam Mengoni
