Bio-inspirierte, multifunktionelle Block Copolymere zum Auflösen von risikoreichen, atherosklerotischen Plaques

• Antragsteller: Professor Dr. Helmut Cölfen (†); Professor Dr. Ingo Hilgendorf
• Fachliche Zuordnung: Polymermaterialien ; Präparative und Physikalische Chemie von Polymeren
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 511770185

Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind weltweit eine Hauptursache für Morbidität und Mortalität. Die häufigste zugrunde liegende Pathologie ist Atherosklerose, die zur Bildung von Plaques innerhalb der arteriellen Blutgefäße führt. Die Atherogenese wird durch eine endotheliale Fehlfunktion ausgelöst, die zur Akkumulation oxidierter Lipoproteine und zur Ansammlung entzündlicher Zellen auf dem entstehenden Plaque führt. Diese lipidbedingte chronische Entzündung führt zu einer extrazellulären Lipidablagerung im nekrotischen Kern. Neben der Lipidmenge im nekrotischen Kern impliziert die Bildung von Kalkknoten in den Blutgefäßen eine höhere Anfälligkeit für Plaquebruch. Aktuelle präventive Therapiestrategien zur systemischen Lipidsenkung, zeigen jedoch nur geringe Auswirkungen auf die klinische Umkehrung der Plaqueentwicklung. In diesem Forschungsprojekt beabsichtigen wir, Lipid- und Calciumablagerungen aus bereits vorhandenen atherosklerotischen Plaques mithilfe der Nanopartikel-Technologie direkt zu extrahieren, um die Rückbildung der Plaques zu beschleunigen.Um die Agglomeration unerwünschter kristalliner Substanzen in Arterien umzukehren oder zu verhindern, wurde eine Synthesestrategie entwickelt, die auf bioinspirierten und biokompatiblen Poly (2-oxazolinen) basiert. Es wird ein Moleküldesign gewählt, bei dem der erste Block des Blockcopolymers aus hydrophilem Poly (2-methyl-2-oxazolin) besteht, der Tarnkappen-Eigenschaften im Organismus verleihen soll. Die anderen Blöcke enthalten Doppel- und Dreifachbindungen in den Seitenketten. Um ihnen Wasserlöslichkeit sowie Cholesterin- und Calcium lösende Eigenschaften zu verleihen, werden die Polymere sowohl über die Thiol-Ene-Klick-Reaktion nachmodifiziert, um lipophile Thiocholesterin-Seitenketten einzuführen, als auch über die Azid-Alkin-Huisgen-Cycloaddition, um Polycarboxylat- und Polyphosphat-Einheiten einzuführen. Letztere sollen mit Calciumionen elektrostatisch interagieren. Unsere vorläufigen Ergebnisse zeigen, dass die Polymere Cholesterin (23,5 Gew.-%) und Hydroxylapatit (Ca2+ 4,7 Gew.-%) lösen. Weiterhin wollen wir das therapeutische Potenzial unserer Polymerdesigns in experimentellen Modellen für Atherosklerose und menschliche Gewebekulturen testen und die Polymerstruktur gemäß diesen Ergebnissen optimieren. Erste In-vivo-Experimente zur Prüfung der Bioverfügbarkeit, Bioverteilung und Ausscheidung von Polymeren im Mausmodell werden von einer Analyse der Wirksamkeit der Polymerbehandlung zur Verringerung der Größe und Zusammensetzung atherosklerotischer Plaques gefolgt. Histologische und durchflusszytometrische Ergebnisse werden durch Genexpressionsprofile von atherosklerotischen Läsionen unterstützt. Mögliche nachteilige Auswirkungen der Polymerbehandlung auf die Knochendichte werden ebenfalls bewertet. Schließlich werden wir menschliche atherosklerotische Plaque-Gewebeschnitte in vitro mit den Polymeren behandeln, um das therapeutische und translationale Potenzial für den Menschen zu testen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Marcel Leist