Mechanismen der immunregulatorischen und entzündlichen Wirt-Parasit-Interaktion bei Neurozystizerkose

• Antragstellerin: Professorin Dr. Clarissa Prazeres da Costa
• Fachliche Zuordnung: Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten ; Immunologie ; Medizinische Mikrobiologie und Mykologie, Hygiene, Molekulare Infektionsbiologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 511386778

Die Regulierung entzündlicher, durch Infektionen ausgelöster Prozesse im Gehirn ist ein zentraler Mechanismus zur Kontrolle verheerender Krankheitserscheinungen wie der Epilepsie. Bei der Neurozystizerkose (NCC), der häufigsten Ursache für Epilepsie, insbesondere bei Kindern in sub-Sahara Afrika, weisen Beobachtungsstudien darauf hin, dass die Lebensfähigkeit von Taenia solium-Zysten, dem Larvenstadium des Helminthen im Gehirn, ein Schlüsselfaktor für den Schweregrad der Erkrankung ist. Zerfallende Zysten werden mit Epilepsie oder anderen neurologischen Symptomen assoziiert, wohingegen lebensfähige Zysten meist klinisch unauffällig bleiben, möglicherweise durch anti-inflammatorische, induzierte Tregs. Unsere aktuellen Untersuchungen deuten darauf hin, dass bei NCC die Expansion von Tregs über Lipidmediatoren (LMs) an der Kontrolle der Entzündungsreaktion sowohl im ZNS als auch in der Peripherie während einer klinisch inapparenten T. solium-Infektion beteiligt ist. Tatsächlich konnten wir kürzlich zeigen, dass das von lebensfähigen Zysten freigesetzte Enzym Glutamat-Dehydrogenase tolerogene Monozyten zur Freisetzung von IL-10 und dem Lipidmediator PGE2 anregt. Diese wirken zusammen, um naive CD4+ T-Zellen in CD127-CD25hiFoxP3+CTLA-4+ Tregs zu konvertieren. Während Produkte lebensfähiger Zysten die IL-10- und PGE2-Transkription in Mikroglia stark hochregulieren, induzieren nicht identifizierte Moleküle aus der intravesikulären Flüssigkeit, die während des Zystenzerfalls freigesetzt werden, proinflammatorische Mikroglia und TGF-ß als potenzielle Auslöser der Epilepsie. Dieses proinflammatorische Potenzial spiegelt sich auch in einer signifikanten TNF-Freisetzung und einer ausgeprägten Apoptose bei Makrophagen und T-Zellen wider. Diese Daten unterstützen die Hypothese, dass lebensfähige und degenerierende Larvenzysten verschiedene immunogene Komponenten beherbergen, die entweder angeborene Immunzellen (Mikroglia, Monozyten, Makrophagen) modulieren, um die de-novo-Differenzierung von Treg-Zellen zu induzieren oder zur Zellapoptose, Gehirnentzündung und schließlich Epilepsie durch einen TGF-beta-getriebenen Mechanismus führen. In diesem Projekt wollen wir daher (1) die Mechanismen und das/die Helminthenmolekül(e) aufdecken, die an der Immunzellapoptose beteiligt sind (2) die Art der Signale (epigenetisch, transkriptionell), die die PGE2-IL-10-Treg-Achse kontrollieren, sowie den Phänotyp, die Funktionalität und die Stabilität dieser Tregs (3) das entzündliche und epileptiforme Potenzial der Apoptose-induzierenden Helminthenmoleküle in einem in-vitro-Gehirnmodell unter Verwendung eines einzigartigen Hirnschnitt-Kultursystems identifizieren. Die Erkenntnisse sollen nachfolgend in humanen Studien die Identifizierung von parasitären Biomarkern sowie immunologischer Determinanten für symptomatische Erkrankungen, die dringend für neue Therapiestrategien benötigt werden, unterstützen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen