Detailseite
Projekt
Entschlüsselung des genetisch interaktiven Netzwerks des DLK1-DIO3-ncRNA-Lokus im hämatopoetischen System und bei Säuglingsleukämien
Antragsteller
Professor Dr. Jan-Henning Cornelius Klusmann
Fachliche Zuordnung
Hämatologie, Onkologie
Förderung
Förderung seit 2023
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 468534282
Zahlreiche Studien haben die Dysregulation von nicht-kodierenden RNAs (ncRNAs) – insbesondere von microRNAs (miRNAs) – als ursächlichen Faktor der Leukämogenese etabliert. Diese Studien haben weitgehend die Funktionen einzelner miRNAs oder langer nichtkodierender RNAs (lncRNAs) untersucht. Da jedoch 42 % der miRNA-Gene in polycistronischen Transkripten organisiert sind, ist die Untersuchung ihrer Wechselwirkung entscheidend, um zu verstehen, wie miRNAs oder miRNA-Netzwerke wesentliche Zellfunktionen und -entscheidungen steuern. In unserem ncRNA-Expressionsatlas des menschlichen hämatopoetischen Systems haben wir die spezifische und koordinierte Expression des DLK1-DIO3-Locus in Megakaryozyten und megakaryoblastischen Leukämien (AMKL) entdeckt, der den größten miRNA-Cluster des menschlichen Genoms (54 miRNAs; als miRNA-Megacluster bezeichnet), zahlreiche Box-C/D-snoRNAs und lncRNAs enthält. Der AMKL tritt am häufigsten bei Säuglingen auf und ist daher stark entwicklungsbedingt. Als Teil dieses laufenden DFG-geförderten Projekts haben wir eine Grundlage für die Untersuchung des DLK1-DIO3-Lokus in der Pathogenese der Megakaryopoese und AMKL gelegt. Wir haben zuerst den Regulationsmechanismus in Megakaryozyten und Megakaryoblasten aufgeklärt, so dass wir die Expression vom Locus beeinflussen können. Wir identifizierten auch miRNAs innerhalb des Locus, die die megakaryozytische Differenzierung vorantreiben, sowie eine neuartige cis-regulatorische lange intergene ncRNA (lincRNA; LINC02285), die die Megakaryopoese beeinflusst und die Expression des Locus kontrolliert. Darüber hinaus haben wir in Erwartung der präklinischen Erprobung von RNA-zentrierten Therapiekonzepten eine LNP-Verpackungs- und -Lieferplattform eingerichtet. In diesem beantragten Folgeprojekt innerhalb der Forschergruppe werden wir unsere Bestrebungen fortsetzen, den DLK1-DIO3-Locus und die darin enthaltenen ncRNAs zu entschlüsseln. Wir beabsichtigen, (1) die Beschreibung des Interaktionsnetzwerks innerhalb des miRNA-Megaclusters – einschließlich co-exprimierter lncRNAs – während der normalen Hämatopoese und AMKL zu vervollständigen, (2) die Merkmale und Mechanismen einzelner Akteure des Locus aufzuklären und (3) präklinisch therapeutische Interventionen mit diesen ncRNAs zu testen. Insgesamt zielt dieses Projekt darauf ab, aufzuklären, wie komplexe Organsysteme durch interaktive genetische Netzwerke reguliert werden und wie sich eine Fehlregulation dieser Netzwerke auf die Onkogenese auswirkt.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
