Minimal-invasive Therapie des Marfan-Syndroms: lokale AAV-vermittelte Hemmung von thorakalen Aortenaneurysmen und Aortendissektionen

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Rawa Arif
• Fachliche Zuordnung: Herz- und Gefäßchirurgie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 508473803

Das Marfan-Syndrom (MFS) ist die häufigste erbliche Bindegewebserkrankung, die unbehandelt durch ihre lebenslimitierende Aortenpathologie früh zum Tod führt. Bei ca. 80% der betroffenen Patienten wird auf Grund des progressiven Aneurysmas der Aortenwurzel noch vor dem 40. Lebensjahr deren operativer Ersatz notwendig, um das immanente Risiko einer Aortendissektion zu reduzieren. Der Ausbildung von Aneurysmen und das Auftreten der akuten Aortendissektionen Typ A (AADA) liegt eine komplexe Dysregulation des TGF-β-Signalweges in Verbindung mit vaskulären Entzündungsprozessen sowie Veränderungen glatter Muskelzellen, bei welchen u.a. der Transkriptionsfaktor AP-1 sowie extrazelluläre Regulatorproteine wie Matrix-Metalloproteinasen (MMPs) und deren Inhibitoren (TIMPs) involviert sind, zu Grunde. Die empirische medikamentöse Therapie aus Betablockern und additiven Sartanen stellt derzeit die einzige Möglichkeit dar, die Ausbildung der Aneurysmen hinauszuzögern, verhindert jedoch nicht den konsekutiven herzchirurgischen Ersatz der Aortenwurzel und der Aorta ascendens. Dieser Eingriff bezieht aus anatomischen Gründen die Aortenklappe mit ein. Wenn die Erhaltung der nativen Klappe nicht gelingt, ist der Ersatz durch eine mechanische Prothese indiziert, welche eine lebenslange Antikoagulation notwendig macht. Daher liegt es daher Nahe, die Operationsindikation möglichst lange hinauszuzögern.Bereits etablierte gewebsspezifische adeno-assoziierte Viren (AAVs) erlauben nach erfolgreicher Transduktion die langfristige Expression protektiver Matrix-Proteine bzw. die Hemmung pathologisch aktiver Transkriptionsfaktoren. Dadurch kann nach Transduktion von Endothelzellen und glatten Muskelzellen die proteolytische Aktivität von MMPs in der Extrazellulärmatrix (EZM) gehemmt werden.Ziel des vorliegenden Antrags ist die die Hemmung der Ausbildung des Aneurysmas der Aorta ascendens und der konsekutiven Aortendissektion am MFS-Mausmodell. Es soll hierbei ein minimal-invasives Alternativverfahren zum herzchirurgischen Ersatz der Aorta angewendet werden. Es kommen zwei (1, 2) gentherapeutische Ansätze zur Anwendung: Über die AAV-vermittelte Hemmung des Transkriptionsfaktors (1) AP-1 sowie der Überexpression von (2) TIMP-1 soll durch die lokale extraluminale Applikation – mittels einer resorbierbaren Alginate – die Homöostase der Extrazellulärmatrix der aortalen Media wiederhergestellt werden. Die im Mausmodell gewonnenen Erkenntnisse zu den Unterschieden in der Genexpression werden an humanem Gewebe von MFS-Patienten auf Ihre Übertragbarkeit validiert.In dem vorliegenden Projekt werden von einem grundlagenwissenschaftlich und klinisch tätigem Herzchirurgen – unterstützt von erfahrenen kardiovaskulären Grundlagenforschern – gentherapeutische Alternativverfahren in einem translationalen chirurgischen murinen Modell zur Hemmung der lebenslimitierenden Aortenaneurysmen der Aorta ascendens im MFS angewendet, mit dem Ziel das Langzeitüberleben zu verlängern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen