Charakterisierung der biologischen Effekte von KdPT auf die epitheliale Barriere und Wundheilung

• Antragsteller: Professor Dr. Markus Böhm
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Dermatologie
• Förderung: Förderung von 2007 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 50787304

Chronisch entzündliche Darmerkrankungen stellen auch heute noch eine große therapeutische Herausforderung dar. Neue Therapiestrategien sind deswegen dringend erforderlich. Ein vielversprechender Therapieansatz liegt möglicherweise in der Applikation von bestimmten Tripeptiden, die sich von den letzten 3 C-terminalen Aminosäuren des a- Melanozyten-stimulierenden Hormons, einem Protagonisten des Melanocortin-Systems, ableiten. In Vorarbeiten konnten wir die Expression des Melanocortin-1-Rezeptors (MC-1R) im Darm aufzeigen und potente anti-inflammatorische Eigenschaften sowohl für Lys-Pro-Val (KPV) als auch für Lys-D-Pro-Thr (KDPT) am Beispiel repräsentativer Entzündungsmodelle des Darmes und der Haut belegen. Im vorliegenden Antrag sollen deshalb Wirkpotenz und molekulare Mechanismen beider Tripeptide im Hinblick auf ihren Einsatz als zukünftige Therapeutika bei entzündlichen Darmerkrankungen herausgearbeitet werden. Die antiinflammatorische Aktivität beider Tripeptide soll am Modell der CD45RBhigh-Transferkolitis sowie in IL-10-/-Mäusen konsolidiert werden. Anhand der Dextran-Natrium-Sulfat-Kolitis wird in Erweiterung der schon gefundenen anti-inflammatorischen Aktivität beider Tripeptide die antifibrogene Wirkung sowie die Effizienz einer lokalen Applikation getestet. Ob KPV oder KDPT ihre Effekte über den MC-1R entfalten, wird in MC-1R-Signal-defizienten Mäusen und mittels in vitro-Bindungsstudien an Darmepithelzellen geklärt. Als potentielle antiinflammatorische Effektormechanismen beider Tripeptide sollen der NF-_B-Signalweg und die damit verbundene Chemokin-Expression untersucht werden. Schließlich wird anhand von humanen Melanozyten eine wichtige potentielle Nebenwirkung, die Pigmentinduktion durch beide Tripeptide, geklärt. Diese Untersuchungen sind Grundlage für eine innovative Therapie entzündlicher Darmerkrankungen mit Tripeptiden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Beteiligte Person: Dr. Dominik Bettenworth