Die Rolle des Nlrp3 Inflammasomes in der alkoholischen Lebererkrankung

• Antragsteller: Professor Dr. Alexander Wree
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 505980472

Die Alkoholische Lebererkrankung(ALD) ist in der westlichen Bevölkerung weit verbreitet. Trotz steigender Zahlen sind wichtige Zusammenhänge in der Progression von alkoholischer Steatose über Leberentzündung zu manifester Leberfibrose und hepatozellulärem Karzinom nicht verstanden. Das NLR family pyrin domain containing 3 Inflammasome (NLRP3) ist ein Multiproteinkomplex, welcher nach Aktivierung durch extrazelluläre Stresssignale die Sekretion von pro-inflammatorischen Zytokinen (IL-1ß /IL-18) verursacht. Es konnte gezeigt werden, dass ein aktives Nlrp3 Inflammasom auch zur Differenzierung von Hepatischen Sternzelle(HSC) beitragen kann und somit die Entstehung von hepatischer Fibrose entscheidend beeinflusst. Daher könnte die Entwicklung von Interventionen welche die Nlrp3 Aktivierung beeinflussen, maßgeblich zur Verbesserung der Therapie von progressiven inflamatorischen Lebererkrankungen beitragen. In Vorarbeiten mit experimentellen Modellen konnte die Bedeutung Rolle des Nlrp3 Inflammasoms aufgezeigt werden; HSC`s differenzieren nach Aktivierung durch Alkohol zu Myofibroblasten und beginnen IL-18 zu sezernieren. Die Evaluation von Einzelnukleotid-Polymorphismen bei Patienten mit hepatozellulärem Karzinom zeigte eine auffällige Überrepräsentation von Mutationen in der Inflammasom-Kaskade im Vergleich zur Zirrhose/ Kontrollkohorte. Wir vermuten daher, dass die zellspezifische Aktivierung des Nlrp3 Inflammasoms ein zentraler Mechanismus in der Entstehung akuter Leberentzündung/ Fibrose bei alkoholischer Lebererkrankung ist. Im Rahmen eines dreiteiligen Versuchsaufbaus sollen nun Biomarkern sowie klinische Parameter von Patienten mit murinen in vivo Experimenten und multizellulären Zellkulturen sowie Organoidsystemen korreliert werden, um daraus mögliche intrazelluläre und gesamtheitliche Zusammenhänge bestimmen zu können. Prof. Soumita Das (University of California, San Diego) wird dabei mit Ihrer Expertise im Bereich der Organoide beratend tätig sein, um Evaluation multizellulärer in vitro Systeme mit genetisch manipuliertem Nlrp3 Inflammasom zu etablieren. In Tierversuchen soll das Nlrp3 Inflammasom ebenfalls zellspezifisch manipuliert werden, um die Rolle der unterschiedlichen Leberzellpopulationen in einem neu etablierten Modell von hochkalorischer “Western Diet“ in Kombination mit Alkohol im Trinkwasser evaluieren zu können. Dieses Modell wurde entwickelt um die Auswirkungen der einzelnen Faktoren auf die Krankheitsentwicklung insbesondere der Imunzellpopulationen mittels komplexer Durchflusszytometrie zu bestimmen. In Kollaboration mit Prof. Andreas Heinz (Sprecher des Sonderforschungsbereichs TRR 265: Verlust und Wiedererlangung der Kontrolle bei Suchterkrankungen) werden genetischer Alterationenen der Inflammasomkaskade mit der phänotypischen Ausprägung der ALD evaluiert. Weiterhin werden verschiedene neuartige Biomarker (miR´s, Zytokine, Immunzellsubpopulationen) untersucht, um funktionelle Rückschlüsse auf ALD Progression abzuleiten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen