AntibodyOMICs bei CASPR2 Enzephalitis

• Antragsteller: Professor Dr. Jan Lünemann
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Immunologie ; Klinische Neurologie; Neurochirurgie und Neuroradiologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 505566873

Antikörper (Ak)-vermittelte autoimmune Enzephalitiden (AE) bilden eine Gruppe von entzündlichen Hirnerkrankungen mit Nachweis von Ak gegen neuronale Zelloberflächenproteine, Ionenkanäle oder Rezeptoren. Klinische Manifestationen, das Ansprechen auf Immuntherapien sowie der Verlauf sind heterogen. Neue oder zur Zulassung anstehende Therapien mit Biologika sind in zunehmendem Maße verfügbar und sollen bei einem besseren Sicherheitsprofil als klassische Immunsuppressiva anhaltende Remissionen bewirken. Es besteht daher ein Bedarf an Biomarkern, die den klinischen Schweregrad, den klinischen Verlauf und den therapiebedingten klinischen Nutzen vorhersagen oder definieren. Die Contactin-assoziierte Protein-like 2 (Caspr2)-Enzephalitis ist eine seltene, aber paradigmatische AE mit pathogenen Ak, die an der neuronalen Zelloberfläche exprimiertes Antigen erkennen. Durch adoptiven Transfer von Caspr2-spezifischem IgG lassen sich Merkmale der Erkrankung in suszeptiblen Nagern hervorrufen. Die Mechanismen, durch die Caspr2-Ak die Erkrankung vermitteln und welche Ak-vermittelten Effektor-Funktionen für die Manifestation, das Ansprechen auf Immuntherapie und den Verlauf ausschlaggebend sind, ist unvollständig verstanden. In dem vorliegenden deutsch-französischen Kooperationsprojekt werden wir pathogene Effektor-Funktionen von Caspr2-spezifischen Abs charakterisieren und Biosignaturen identifizieren, die den klinischen Verlauf und das Ansprechen auf eine Immuntherapie bei Patienten mit Caspr2-assoziierten AE vorhersagen sollen. Zu diesem Zweck generieren wir eine Platform, genannt AntibodyOMICs, mit der sich sowohl funktionelle als auch biophysikalische Eigenschaften von humanen Ak profilieren lassen. Experimentelle Daten und demographische sowie klinische Merkmale werden mit univariaten, multivariaten und mit auf künstlicher Intelligenz basierenden Algorithmen analysiert. Die In-vivo-Pathogenität von humanen Caspr2-spezifischen Antikörpervarianten, die durch die oben genannten Technologien identifiziert werden, wird zusätzlich durch adoptive Transferexperimente in präklinischen humanisierten Mausmodellen von Caspr2-AE untersucht. Das Kooperationsprojekt könnte nicht nur neue fundamentale Einblicke in die Effektor- und Regulationsmechanismen von enzephalitogenen Ak und deren klinische Bedeutung liefern, sondern auch zur Entwicklung einer personalisierten Medizin zum Nutzen von Patienten mit Caspr2-AE-assoziierten Erkrankungen beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Partnerorganisation: Agence Nationale de la Recherche / The French National Research Agency
• Kooperationspartnerin: Professorin Friederike Jönsson, Ph.D.