Untersuchungen zur Pathophysiologie GMPPA- und GMPPB-assoziierter Erkrankungen

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Véronique Blanchard, Ph.D.; Professor Dr. Christian Andreas Hübner
• Fachliche Zuordnung: Humangenetik
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 504986145

Vor einigen Jahren haben wir Mutationen im GMPPA-Gen als Ursache des AAMR-Syndroms identifizieren können, welches durch Alakrimie, Achalasie und Mentale Retardierung mit Myopathie gekennzeichnet ist. Mithilfe eines KO-Mausmodells konnten wir in der Folge unsere Hypothese bestätigen, dass GMPPA als allosterischer Inhibitor der GDP-Mannose-Pyrophosphorylase-B (GMPPB) die Verfügbarkeit von aktivierter Mannose reguliert. Der Funktionsverlust von GMPPA führt zu erhöhten GDP-Mannose-Spiegeln und einem vermehrten Einbau von Mannose in Glykane. Im Fall von alpha-Dystroglykan führt dies zu einem beschleunigten Umsatz und insgesamt reduzierter Proteinmenge. Unter einer Mannose-reduzierten Ernährung normalisiert sich die Glykosylierung sowie die Menge von alpha-Dystroglykan. Darüber hinaus kann eine Mannose-Restriktion das Auftreten einer Myopathie bei Gmppa-KO-Mäusen verhindern. Im Rahmen dieses Antrags sollen nun einerseits die Auswirkungen eines Gmppa-Defektes auf das Zentralnervensystem und Verhalten untersucht werden. Dazu wollen wir sowohl die Hirnentwicklung als auch die Auswirkungen des Defekts auf die Hirnfunktion mithilfe morphologischer, biochemischer und elektrophysiologischer Analysen aufklären. Andererseits sollen bereits vorhandene Mausmodelle für GMPPB-assoziierte syndromale Myopathien des Menschen charakterisiert werden und die eventuelle therapeutische Beeinflussbarkeit durch Mannose-Supplementierung untersucht werden. Diese Untersuchungen schließen auch die Analyse der Auswirkungen diätetischer Maßnahmen auf WT-Tiere ein. Während die funktionelle und morphologische Analyse primär durch die AG Hübner erfolgt, findet die biochemische Analyse der Auswirkungen von GMPPA und GMPPB-Defekten auf Glykoproteine durch die AG Blanchard statt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen