Sepsis und septische Arthritis bei vorliegender rheumatischer Autoimmunität: Immun-Monitoring und immunmodulatorische Interventionsstrategien

• Antragsteller: Dr. Johann Aleith
• Fachliche Zuordnung: Rheumatologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 504491062

Die Sepsis ist eine lebensbedrohliche Erkrankung mit hoher Morbidität und Mortalität, bei der eine unangemessene Reaktion des Immunsystems auf eine Infektion zur Schädigung von Geweben und Organen führt. Epidemiologische Studien haben postuliert, dass die Autoimmunerkrankung rheumatoide Arthritis (RA) ein Risikofaktor für die Sepsis und septische Arthritis (SA) ist. Die SA ist eine besondere Komplikation der Sepsis, bei der eine Infektion der Gelenke zur Aktivierung von übermäßigen Entzündungsreaktionen und damit zur Schädigung von Knochen und Knorpel führt. In unseren Vorarbeiten haben wir in einem Mausmodell demonstriert, dass eine vorliegende rheumatische Grunderkrankung mit einer eingeschränkten Immunabwehr gegenüber einer Infektion mit Gruppe A Streptokokken (GAS) assoziiert war. Dies bedingte eine unkontrollierte Verbreitung des bakteriellen Erregers im Wirt, was ultimativ in einer lebensbedrohlichen Sepsis resultierte, die durch eine vollständige Entgleisung der Immunreaktion charakterisiert war und von einer fulminanten Zerstörung der Gelenke begleitet wurde. Mit dem hier beschriebenen Vorhaben wollen wir unser neuartiges Mausmodell der kombinierten rheumatischen Autoimmunität und GAS-induzierten Sepsis nutzen, um die zelluläre Immunantwort zu charakterisieren und die Ursachen für das Immunversagen zu identifizieren. Dafür sollen moderne analytische Methoden etabliert werden, die es uns erlauben, den Verlauf der Infektionskrankheit bei vorliegender Autoimmunität in Blut, Leber, Milz, Gelenken und Knochenmark zu verfolgen. Hierbei sollen einerseits die Immunzellpopulationen ermittelt werden, die durch die übermäßige Produktion entzündlicher Zytokine zur Immunentgleisung beitragen und andererseits sollen Störungen im Fließgleichgewicht von Stammzellen analysiert werden. Hierbei ist es das Ziel, das Zusammenspiel der rheumatischen Vorerkrankung mit der bakteriellen Infektion besser zu verstehen und dabei Biomarker zu identifizieren, die einen tödlichen Krankheitsverlauf indizieren. Mit Hilfe dieser Biomarker wollen wir therapeutische Strategien der Immun-Modulation anwenden, die es potenziell ermöglichen, den dramatischen Auswirkungen der Sepsis und der septischen Arthritis entgegenzuwirken. Alternativ wenden wir Interventionstechniken an, mit denen die biologische Aktivität entzündlicher Zytokine blockiert wird. Hierbei wollen wir verstehen, wie sich die Behandlungen auf die Immunantwort auswirken und welche Strategie das höchste therapeutische Potenzial aufweist.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen