Zelluläre und molekulare Mechanismen vaskulärer Malformationen

• Antragsteller: Dr. Michael Orlich
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsbiologie ; Kardiologie, Angiologie ; Pathologie
• Förderung: Förderung von 2022 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 503902844

Vaskuläre Malformationen sind pathologische Veränderungen der Blutgefäßmorphologie und Funktion, welche alle Arten von Blutgefäßen betreffen können. Vaskuläre Malformationen können dabei asympthomatisch bis lebensbedrohlich sein. In diesem Antrag plane ich Zerebrale Kavernöse Malformationen (ZKM), eine Krankheit, welche insbesondere Malformationen der Kapillären und Venösen Gefäße im zentralen Nervensystem verursacht, zu studieren. Die Kavernome können dabei eine Größe von mehrerern Zentimetern erreichen und die Zellverbindungen der betroffenen Blutgefäßen sind oft undicht und verursachen das Austreten von Blut in angrenzende Gewebe. ZKM gehören zu den seltenen Erkrankungen des zentralen Nervensystems, können jedoch für die Betroffenen einen verheerenden Verlauf nehmen. Typische Symptome sind Kopfschmerzen, Verlust des See- und Hörvermögens, sowie Krämpfe und Lähmungen. Zur Zeit gibt es keine Medizinische Behandlung für ZKM und die Mechanismen die zur Missbildung der Blutgefäße führen sind, in vielen Aspekten, schlecht verstanden. Die Gastgebende Arbeitsgruppe hat vor kurzem die pathophysiologische Rolle der kleinen GTPase CDC42 bei der Entwicklung von ZKM im Tiermodell beschrieben. Erste Ergebnisse sugerrieren ein neuartiges Konzept wonach verlangsamte Endothel-Zellmigration die Kavernom-Bildung initiiert. Andere Prozesse tragen danach zum Wachstum und Expansion der Missbildung bei. Mit den in diesem Antrag beschriebenen Experimenten, will ich potentielle Migrationsdefekte in weiteren ZKM-Mausmodellen untersuchen. Darüber hinaus möchte ich die darauffolgende zelluläre und molekulare Prozesse aufklären, die zum Wachstum der Kavernome beitragen. Mit Hilfe der Einzelzell-RNA Sequenzierungen kann ich transkriptionelle Veränderungen in Endothelzellen studieren in denen Cdc42 experimentell ausgeschaltet wurde. Die daraus gewonnenen Ergebnisse können dann zur Identifizierung potentieller pharmakolischer Angriffspunkte, sowie der Entdeckung von nützlicher Biomarker, zur verbesserten ZKM Diagnose genutzt werden. Zusätzlich möchte ich die morphogenetischen Prozesse und Dynamiken während der Missbildung von Blutgefäßen mit Hilfe der Intravitalmikroskopie beschreiben. Die vorgeschlagenen Studien haben das Potential unser Wissen um die zellulären und molekularen Mechanismen der Kavernom-Bildung substantiell zu erweitern, was bei der Entwicklung zukünftiger pharmakologischer Behandlungsmethoden von ZKM von entscheidender Bedeutung sein könnte.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Schweden
• Gastgeber: Dr. Konstantin Gängel