Isoform-spezifische Vermittlung von TAU Toxizität und differentielle neuronale Vulnerabilität

• Antragsteller: Dr. Hans Zempel
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems ; Humangenetik ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 503490891

Tauopathien sind meist genetisch-bedingte neurologische Erkrankungen, mit schwerer Demenzentwicklung im Erwachsenenalter. Diese Krankheiten sind eine große Belastung für Betroffene, deren Familien, Pflegeinstitutionen und die Gesellschaft. Es gibt keine effektive Therapie.Die kognitiven Einschränkungen dieser Demenzformen korrelieren histopathologisch und molekular mit Synapsenverlust und somatischen Akkumulationen des TAU-Proteins. Diese sog. TAU-Pathologie zeigt eine definierte Ausbreitung mit spezifisch-betroffenen Gehirnregionen zu unterschiedlichen Zeitpunkten. Dies deutet auf eine differentielle Vulnerabilität unterschiedlicher Neuronenpopulationen hin. Das TAU-Protein des Zentralnervensystems besteht aus 6 Splice-Varianten, Abweichungen vom physiologischen Verhältnis dieser Isoformen alleine reichen aus, um Demenz zu verursachen. Wir zeigen, dass einzelne TAU-Isoformen ursächlich für die TAU-Toxizität sein können. Die TAU-Isoformen weisen normalerweise ein differentielles axo-dendritisches Verteilungsmuster auf, welches unter pathologischen Bedingungen gestört ist. Die Ursachen hierfür sind unklar.Wir untersuchen hier die physiologische Verteilung der TAU-Isoformen, deren pathologische Umverteilung und Einfluss auf TAU-Toxizität, die daraus resultierende Pathologie, die therapeutische Suppression einzelner TAU-Isoformen, sowie die selektive zelluläre Vulnerabilität für TAU Pathologie. Als Modellsysteme nutzen wir humane Neurone, die alle 6 TAU-Isoformen exprimieren (Nagetierzellen: 3 reife Isoformen), generiert aus induzierten pluripotenten Stammzellen, welche sich bspw. in glutamaterge Neuronenpopulationen differenzieren, sowie primäre Neurone aus transgenen humanisierten TAU-Mäusen, die alle 6 humanen TAU-Isoformen exprimieren. Mit unseren modernst ausgestatteten Laboratorien am ZMMK und den Core Facilities des CECAD/CCGs wenden wir fortgeschrittene Mikroskopie-, Biochemie- und Transkriptommethodiken an. Mittels Lebendzellmikroskopie und Immunfluoreszenzmikroskopie werden wir das zelluläre Verhalten der unterschiedlichen TAU-Isoformen (z.B. Expressionsverhältnis, Verteilung, Umsatz), ihren Einfluss auf das Zytoskelett sowie axodendritische und synaptische Plastizität untersuchen, und die toxische TAU-Isoform(en) identifizieren. Mittels genetischem Knockout-, Antikörper-, und RNAi-vermittelter Suppression werden wir individuelle TAU-Isoformen ausschalten. Mittels single cell-RNAseq und Cluster-Analyse wollen wir die für die TAU-Pathologie sensiblen Neuronen-Subpopulationen, sowie protektive und toxizitätsvermittelnde Faktoren identifizieren.Grundlegendes Verständnis für die TAU-Physiologie ist essentiell für die Entwicklung TAU-basierter Therapien. Mit Hilfe der DFG werden wir mit u.g. Programm grundlegende Pathomechanismen aufdecken, sowie neue therapeutische Strategien für die Bekämpfung genetischer Tauopathien und verwandter Erkrankungen entwickeln.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen