Ein Biomarker für neuropathische Schmerzen: Bestimmung der molekularen Identität schlafender Nozizeptoren.

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Ingo Kurth; Professorin Dr. Angelika Lampert; Professorin Dr. Barbara Namer
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 501806838

Mit diesem Antrag wollen wir die bislang ungeklärte molekulare Identität sog. „schlafender Nozizeptoren“ aufklären. Die Fehlfunktion dieser peripheren Nervenzellen ist einer der Hauptgründe für die Entstehung von neuropathischen Schmerzen. Die Behandlung dieser chronischen und die Lebensqualität stark einschränkenden Erkrankung ist bislang außerordentlich schwierig. Schlafende Nozizeptoren sind mechanisch unempfindliche C-Fasern (CMi-Fasern), die sich in der menschlichen Haut befinden und nur durch starke elektrische Pulsstimulation oder durch chemische Stimuli aktiviert werden können. Kürzlich haben wir mit Hilfe von mikroneurographischen Untersuchungen (MNG) zeigen können, dass CMi-Fasern beim Menschen durch elektrische Sinuswellenstimulation mit einer viel geringeren Stimulationsintensität aktivieren, als dies für die elektrische Rechteckimpulsaktivierung erforderlich ist. Diese neu entdeckte funktionelle Eigenschaft bietet erstmalig die Chance, die molekulare Identität dieses krankheitsrelevanten Fasertyps aufzudecken. Mit den hier vorgeschlagenen Experimenten wollen wir die molekulare Identität aufklären, die CMi-Fasern als solche definiert. Zu diesem Zweck werden wir MNG-Aufzeichnungen an menschlichen Probanden verwenden, um ein CMi-spezifisches Stimulationsmuster weiter zu präzisieren, das wir dann auf dissoziierte sensorische Neurone mit Ganzzell-Patch-Clamp-Aufzeichnungen übertragen. Da Mäuse keine CMi-Fasern in der Haut haben, verwenden wir Zellen von Schweinen, da diese Tiere eine dem Menschen sehr ähnliche dermale Innervation aufweisen. Nach eingehender Charakterisierung der dissoziierten sensorischen Schweineneuronen durch die am Menschen spezifizierten elektrischen Stimulationsparadigmen wird aus diesen Einzelzellen jeweils das gesamte Transkriptom bestimmt (PatchSeq), um Ionenkanäle und andere Gene zu identifizieren, die spezifisch in CMi-faserähnlichen Neuronen exprimiert werden. Die molekulare Signatur dieser Zellen wird anschließend detailliert an sensorischen Neuronen von Schweinen und von menschlichen iPS-Zellen abgeleiteten sensorischen Neuronen untersucht.Mit den Experimenten kann es gelingen, die Identität menschlicher schlafender Nozizeptoren erstmals aufzuklären. Die Kenntnis der spezifischen Genexpression soll zukünftig dazu beitragen, spontane CMi-Faser-Aktivität, die neuropathischen Schmerzen zugrunde liegt, gezielt zu inhibieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen