Einfluss des IL-6 Signalwegs auf die Bildung von hepatischem Thrombopoietin, dem Thrombozyten-turnover und die Thrombozytenaktivierung während einer akuten Inflammation (thrombo-inflammation)

• Antragstellerin: Professorin Dr. Margitta Elvers
• Fachliche Zuordnung: Herz- und Gefäßchirurgie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 500397648

Interleukin-6 (IL-6) ist ein akute-Phase Zytokin und spielt eine Rolle bei der Inflammation. Im klassischen IL-6 Signalweg werden Zielzellen durch IL-6 über den membranständigen IL-6 Rezeptor (IL6-R) stimuliert, der mit dem Signalrezeptorprotein gp130 durch Ligandenbindung die Aktivierung von Januskinasen (JAKs) sowie die Aktivierung des Transkriptionsfaktors STAT induziert. Zellen, die nur gp130 exprimieren, können über IL-6, das an die lösliche Form des IL-6R binden kann, das sogenannte IL-6 trans-signaling induzieren. Der sIL-6R sowie gp130 konnten in Thrombozyten nachgewiesen werden. Erste Untersuchungen weisen darauf hin, dass IL-6 Thrombozyten aktivieren und die Thrombusbildung durch Aktivierung von JAK2 und STAT3 verstärken kann. Eine bedeutende Rolle von IL-6 and sIL-6R konnte nach akutem Myokardinfarkt (AMI) nachgewiesen werden und ist mit kardiovaskulären Ereignissen assoziiert. Des Weiteren moduliert der IL-6 Signalweg die Produktion der Thrombozyten durch Stimulation der Thrombopoiese über Thrombopoietin (TPO). Kürzlich zeigten wir, dass nach partieller Hepatektomie (PHx) die Thrombozytenzahlen über die Aktivierung des Ashwell Morell Rezeptor (AMR)/IL-6R-JAK2-STAT Signalwegs durch eine erhöhte TPO Expression und Ausschüttung des restlichen Lebergewebes wiederhergestellt werden können. Der IL-6R spielt eine wichtige Rolle bei diesen Prozessen, um die Hämostase sicherzustellen. Aktuelle Vorarbeiten zeigen, dass es nach AMI zu einem erhöhten Thrombozyten-turnover mit verstärkter Expression von Asgr1 und IL-6r in der Leber sowie zu einem erhöhten Plasmaspiegel von TPO kommt. Erhöhte Thrombozytenzahlen in Lgp130-CD4-Cre Mäusen weisen auf eine regulatorische Rolle von gp130 und CD4+ T-Zellen in der Aufrechterhaltung der Thrombozytenzahlen hin. Zudem zeigen unsere Daten, dass der IL-6 Signalweg eine Rolle bei der Thrombozytenaktivierung spielt, wobei jedoch das IL-6 trans-signaling nicht ausreichend ist. Derzeit sind die Signalwege sowie die Proteine, die den IL-6 Signalweg mit dem Thrombozyten-turnover, der -Biogenese, der -Aktivierung sowie der Thrombozyten-vermittelten Inflammation verbinden, weitgehend unbekannt. Hier stellen wir die Hypothese auf, dass der IL-6 Signalweg ein maßgeblicher Regulator der TPO Homöostase, der Thrombozytenaktivierung sowie der Thrombose und assoziierter Inflammation (thrombo-inflammation) ist. Daher möchten wir drei Aspekte in dem vorliegenden Forschungsantrag experimentell untersuchen: 1. Die detaillierte Validierung der Rolle des IL-6 Signalwegs für die Expression und die Ausschüttung von TPO in der Leber; 2. Die Analyse der Rolle des IL-6 Signalwegs in der Thrombozytenaktivierung und der Thrombozyten-vermittelten Inflammation im Mausmodell (experimenteller AMI); 3. Als ersten translationalen Ansatz die Untersuchung des Thrombozyten-turnovers in Patienten mit AMI, welcher zu einer erhöhten Thrombozytenaktivierung sowie zu Veränderungen des Glykosilierungsstatus von Thrombozyten führen könnte.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Jürgen Scheller