Das Zytoskelett als eine Signalstelle mikroglialer Aktivierung und Diversität

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Frank Bradke; Dr. Annett Halle
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 500299518

Mikroglia verändern unter entzündlichen Bedingungen ihre Morphologie, indem sie ihr Zytoskelett anpassen. Wir fanden nun Hinweise dafür, dass es auch eine umgekehrte Verbindung zwischen Zytoskelett und Entzündung gibt: Eine Deletion des Zytoskelett- Proteins CYFIP1 in Mikroglia führt in einem Mausmodell nicht nur zu Veränderungen der Morphologie von Mikroglia, sondern diese Mikroglia zeigen auch ein entzündliches Profil.CYFIP1 und ein weiteres Gen (ABI3), die in demselben Proteinkomplex zusammenwirken, stellen Risikogene für Autismus und Schizophrenie bzw. für die Alzheimer-Erkrankung dar.Dies legt nahe, dass eine Störung des Zytoskeletts in Mikroglia zu neurologischen Erkrankungen und zu einer Aktivierung von Mikroglia beitragen könnte.Daher möchten wir in diesem Projekt untersuchen, wie CYFIP1 und andere Aktin-Zytoskelett-regulierende Proteine Aktivierung modulieren und beteiligte angeborene Immunwege und zelluläre Mechanismen identifizieren. Darüber hinaus werden wir die Rolle von mikroglialem CYFIP1 im ZNS und der Synapsenintegrität unter physiologischen Bedingungen und bei der mütterlichen Immunaktivierung (MIA) in vivo charakterisieren. Wir werden diese Ergebnisse auch mit publizierten Daten von Autismus- und Alzheimer-Patienten vergleichen.Wir planen den Einsatz modernster experimenteller Methoden, darunter konditionelle Mausmodelle, 3D-murine primäre und humane iPSC-abgeleitete Mikrogliakulturen, humanes postmortales ZNS-Gewebe, optogenetische Modulation des Zytoskeletts sowie transkriptionelle und epigenetische Untersuchungen.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme
• Teilprojekt zu: SPP 2395: Lokale und periphere Faktoren der mikroglialen Vielfalt und Funktion
• Mitverantwortliche: Professor Dr. Oliver Brüstle; Professor Dr. Eicke Latz; Professor Dr. Joachim L. Schultze; Professor Dr. Walter Witke