Der transkriptionelle Repressor Blimp-1 steuert den metabolischen Umbau von TH17-Zellen

• Antragstellerin: Theodora Agalioti, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 499179547

CD4+ TH17-Zellen liegen Autoimmunkrankheiten wie Multipler Sklerose (MS) und entzündlichen Darmerkrankungen (IBD) zugrunde und spielen eine wichtige Rolle in Homöostase und Entzündung. Wie TH17-Zellen ihre pathogenen und regulatorischen Funktionen ausbalancieren, ist nicht bekannt. Nach der TCR-Bindung/Ko-Stimulation und unter IL-2/IL-2R-Signalen durchlaufen die CD4+ TH17-Zellen eine Proliferationsphase, auf die eine durch die IL-23/IL-23R-Achse kontrollierte, tiefgreifende metabolische Umstrukturierung folgt. Während des metabolischen Umbaus erwerben die TH17-Zellen ihre vollen Effektor- und pathogenen Funktionen. Später, beim Abklingen der Immunreaktion, wandeln sich die TH17-Zellen in entzündungshemmende TR1-Zellen um. Die Mechanismen, durch die der Stoffwechsel der TH17-Zellen umgestaltet wird, beginnen sich herauszukristallisieren, aber wie diese Prozesse gesteuert werden, ist derzeit noch unbekannt. Derzeit wird davon ausgegangen, dass der Zellstoffwechsel posttranskriptional reguliert wird. Ob die Umstellung des Stoffwechsels in pathogenen TH17-Zellen durch einen einzelnen Transkriptionsfaktor gesteuert wird, ist jedoch eine offene Frage. Sollte es tatsächlich einen solchen Schlüsselfaktor für die Pathogenität von TH17-Zellen geben, so würde dies ein immenses therapeutisches Potenzial für die Behandlung von Autoimmunerkrankungen bedeuten. Die Rolle des Transkriptionsfaktor Prdm1/Blimp1 in TH17-Zellen ist derzeit umstritten. Abhängig vom Treiber der Deletion des Prdm1-Floxed-Gens (CD4Cre-, proximalen LckCre-, distalen LckCre), wird Blimp1 sowohl eine pro- als auch eine anti-inflammatorische Rolle in CD4+ TH17-Zellen zugeschrieben. Um dieses Rätsel zu lösen, haben wir Prdm1 in TH17 über den Il17aCre-Treiber deletiert. Wir fanden heraus, dass sich die Blimp1-defizienten TH17-Zellen aus Il17aCrePrdm1fl/fl-Tieren zwar stärker vermehren, aber nicht zu Effektor-T-Zellen reifen. Wir stellen die Hypothese auf, dass Blimp1 während einer Entzündung und als terminaler Differenzierungsfaktor die Proliferation, Reifung und entzündungshemmenden Fähigkeiten von TH17-Zellen global reguliert, indem es das Epigenom der TH17-Zellen schrittweise modifiziert. Dieser allmähliche Prozess hängt weitgehend von den intrazellulären Blimp1-Konzentration ab, die unter der Kontrolle der IL-2/IL2R-, IL-23/IL-23R- und IL-27/IL27R-Signalachsen zunehmend ansteigt. Wir liefern weitere Beweise dafür, dass Blimp1 stromabwärts der IL-23/IL23R-Achse die Transkription von Schlüsselgenen reguliert, die wiederum die Glutaminolyse und den Aminopurin-Stoffwechsel kontrollieren, zwei biochemische Wege, die den TH17-Stoffwechsel-Umbau fördern. Diese Hypothese soll mit Hilfe des Mausmodells der experimentellen Autoimmunenzephalitis (EAE) in Kombination mit verschiedenen Techniken untersucht werden. Unser Ziel ist es, die Prinzipien zu ergründen, die die Pathogenität der TH17-Zellen bei immunvermittelten Krankheiten steuern, und neue therapeutische Ziele zu identifizieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen