Untersuchung molekularer Mechanismen der vorzeitigen Lungenalterung und erhöhten Suszeptibilität für chronische Lungenerkrankungen an einem postnatalen Stressmodell

• Antragsteller: Professor Dr. Miguel Angel Alejandre Alcázar, Ph.D.; Professor Dr. Björn Schumacher
• Fachliche Zuordnung: Gerontobiologie und Geriatrie ; Kinder- und Jugendmedizin ; Pneumologie,Thoraxchirurgie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 496914708

Die alternde Bevölkerung und assoziierte Alterserkrankungen sind eine wachsende gesundheitspolitische Herausforderung. Die Zunahme der Prävalenz chronischer Lungenerkrankungen in höherem Lebensalter deutet auf einen altersassoziierten Verlust pulmonal-intrinsischer Abwehr- und regenerativer Mechanismen hin. Das Gleichgewicht zwischen DNA-Schädigung- und Reparaturmechanismen ist zentral für den Erhalt der Zellintegrität und für vorzeitige Alterungsprozesse. Die Akkumulation von DNA Schäden durch chronisch oxidativen Stress im Laufe des Lebens ist ein Hauptmerkmal der Alterung und ist begleitet von einer subakuten chronischen Inflammation, vorzeitigen Seneszenz und Erschöpfung der Stammzellen. Eine frühe Aktivierung dieser Prozesse im Leben könnte eine vorzeitige Alterung der Lunge und die Suszeptibilität für chronische Lungenerkrankungen begünstigen. Unsere klinischen und experimentellen Vorarbeiten bestätigen, dass nachteilige Einflüsse in der frühkindlichen Entwicklung mit einer eingeschränkten Lungenfunktion im Erwachsenenalter assoziiert sind. An einem gut etablierten Tiermodell für früh postnatalen Stress konnten wir eine gesteigerte Inflammation, DNA-Schädigung, Seneszenz sowie einen Verlust von Progenitorzellen beobachten, was mit langfristigen strukturellen Veränderungen assoziiert war, die typischerweise in Lungen alternder COPD-Patienten nachweisbar sind. Aus diesen Vorarbeiten testen wir nun die Hypothese, dass eine akute Schädigung der Lunge in der Entwicklung eine prämature Alterung der Lunge mit verminderter alveolärer Regenerationsfähigkeit und erhöhter Suszeptibilität für chronische Lungenerkrankungen im späteren Leben induziert. Hierzu haben wir folgende Ziele definiert: (1) Identifizierung globaler und Typ II Alveolarepithelzell (ATII)-spezifischer vorzeitiger Alterungsprozesse und Signaturen in einem murinen Modell einer oxidativen-Stress vermittelten neonatalen Lungenschädigung; (2) Analyse der Zellkomposition durch Einzelzell-RNA-Sequenzierung von normal gealterten Mauslungen und neonatalen Mauslungen nach oxidativer Stress Exposition; (3) Untersuchung der Akkumulation von DNA-Schäden in Alveolarepithelzellen während der späten Lungenentwicklung, als Auslöser einer vorzeitigen Lungenalterung unter Verwendung eines innovativen Modells von alveolarepithelzellspezifischen Ercc1-Knockout-Mäusen; (4) Identifizierung von Alterungsprozessen und Bestimmung der binarisierten Transkriptom-Alters-Uhr in Lungen von Kindern mit neonataler Lungenschädigung. Der vorliegende Projekantrag ist ein kooperativer Ansatz zwischen Altersforschung und Lungenbiologie. Die Identifizierung früher Mechanismen, die eine vorzeitige Lungenalterung begünstigen und hierdurch die Anfälligkeit für chronische Lungenerkrankungen erhöhen, kann einen wesentlichen Beitrag bei der Suche nach prädiktiven Markern sowie neuer therapeutische Ansätze im Kontext altersassoziierter chronischer Lungenerkrankungen liefern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen