Funtionelle Genomanalysen zur Identifizierung von Resistenzmechanismen und synthetischen Letalitäten für CDK4/6 Inhibition in atypisch teratoid rhabdoiden Tumoren (ATRT)

• Antragsteller: Dr. Daniel Merk
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 496706655

Hirntumore sind die häufigste Ursache für krebsbedingte Todesfälle bei Kindern und Jugendlichen. Embryonale Hirntumore (EBT) sind die häufigsten hochgradigen Neoplasien bei Kindern unter 5 Jahren und umfassen drei Haupttumorentitäten: Medulloblastome (MB), atypische teratoide rhabdoide Tumore (ATRT) und embryonale Tumoren mit mehrschichtigen Rosetten (ETMR). Trotz des Fortschritts im Verständnis der Molekularbiologie dieser Neoplasien bleiben die Überlebensraten für diese Tumore relativ niedrig. Daher besteht ein dringender Bedarf an neuartigen, zielgerichteten Therapien für diese Tumorentitäten. Kürzlich wurden für ATRTs epigenetisch definierte Subgruppen beschrieben, wobei jedoch unklar bleibt, inwiefern diese Heterogenität die Entwicklung zielgerichteter Therapien beeinflussen wird. Durch eine Kombination von genomweiten CRISPR/Cas9 Knockoutscreens und pharmakologischen Assays haben wir kürzlich eine Karte genetischer Schwachstellen von ATRTs erstellt, auf deren Basis wir CDK4/6 Inhibitoren als vielversprechende Kandidaten zur gezielten Behandlung von ATRTs identifizieren konnten. Die Basis der Sensitivität gegenüber CDK4/6 Inhibitoren in ATRTs ist die differentielle Abhängigkeit von der Expression der Cyclin-abhängigen Kinasen CDK4 und CDK6, und diese Subgruppen-unabhängigen Unterschiede bedingen unterschiedliche Auswirkungen der CDK4/6 Inhibition auf das globale Expressionsprofil der jeweiligen Tumore. In dem hier vorgestellten Projekt werden wir funktionelle Genomanalysen dazu nutzen, mögliche Resistenzmechanismen und potentielle Therapie-induzierte Schwachstellen im Genom von ATRTs zu identifizieren. Zum einen werden wir Knockout- und Aktivierungsstudien durchführen, um genetische Alterationen vorherzusagen, die eine Resistenz gegenüber CDK4/6 Inhibitoren hervorrufen können. Zu anderen werden wir potentielle synergistische genetische Alterationen unter CDK4/6 Inhibition untersuchen, welche als Ansatzpunkt für mögliche Kombinationstherapien dienen sollen. Zuletzt werden wir die Daten aus unseren Genomanalysen zusammenführen, um eine umfassende Analyse möglicher Therapie-induzierter Schwachstellen in ATRTs zu erhalten, welche wir in geeigneten Modelsysteme validieren werden. Besonderes Augenmerk werden wir hierbei auf mechanistische Unterschiede legen, die möglicherweise durch die differentielle Abhängigkeit von CDK4 oder CDK6 in ATRTs hervorgerufen werden. Wir sind davon überzeugt, dass dieses Projekt neue Erkenntnisse bringen wird, um die Etablierung neuartiger, zielgerichteter Therapien für ATRTs voranzutreiben.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen