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Projekt
Targeting von Ubiquitin-editierenden Mediatoren zur Regulation des kanonischen und nicht-kanonischen NF-κB-Signalweges für individualisierte Therapie bei alkoholintoxikiertem Trauma
Antragstellerin
Professorin Dr. Borna Relja
Fachliche Zuordnung
Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie
Förderung
Förderung seit 2022
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 465409392
Sekundäre lokale und systemische entzündliche Komplikationen im späteren klinischen Verlauf nach Trauma, die zu Organversagen führen, verursachen hohe Mortalitätsraten. Unter wichtigsten Faktoren, die den posttraumatischen Verlauf beeinflussen, ist Alkohol am häufigsten verbreitet. Dieser betrifft 25% der Todesfälle der europäischen Bevölkerung junger Erwachsener und 6-45% aller Krankenhausaufnahmen. Neben ihrem Einfluss auf die Verletzungsschwere kann akute Alkoholintoxikation die posttraumatische Inflammation sowohl immunsupprimierend als auch proinflammatorisch modulieren, somit Organschäden und sekundäre Komplikationen beeinflussen. Dieser Widerspruch deutet auf duale Eigenschaften von Alkohol auf das Immunsystem hin. Es ist unklar, wo der molekulare Schalter liegt, der sowohl anti- als auch proinflammatorischen Alkoholeigenschaften nach Trauma anstößt. Dieser Forschungsfrage geht dieses Projekt nach. Molekularer Schlüsselspieler bei der Vermittlung posttraumatischer Inflammation ist der Transkriptionsfaktor NF-κB, der je nach Aktivierungsmuster die Transkription von pro- und antiinflammatorischen Genen stimuliert. Alkohol kann die NF-κB-Aktivierung sowohl stimulieren als auch herunterregulieren und somit die Inflammation entsprechend modifizieren. Daher muss es einen molekularen Schalter geben, der den Übergang zwischen anti- oder proinflammatorischen Funktionen von NF-κB ermöglicht. Deubiquitinierende Enzyme (DUBs) als prominente NF-κB-Regulatoren sind physiologische Schlüsselakteure bei posttranslationalen Proteinmodifikationen. Hier bildet A20 als Schlüsselregulator eine negative Rückkopplungsschleife auf die NF-κB-Aktivität. Wir werden die Rolle von DUBs als potenzielle Ziel- und Einflussfaktoren im Zusammenhang mit anti- und proinflammatorischen Alkoholeffekten auf die NF-kB-Aktivität nach Trauma untersuchen. Wir vermuten DUBs als Schalter zwischen kanonischer und nicht-kanonischer NF-κB-Signalgebung. Es liegen keinerlei Daten zum Alkoholeinfluss auf ihr Expressionsmuster und Auswirkungen auf die Inflammation vor, die durch posttraumatisch hochregulierte NF-κB Aktivität induziert wird. In Leber- und Lungenzellen werden DUBs ausgeschaltet (knock-out) und dann die NF-κB-getriebene Inflammation in DUBs Abwesenheit sowie Ab- und Anwesenheit von Alkohol (zeit-/dosisabhängig) bewertet. Zellen werden mit Seren von alkoholintoxikierten und nicht alkoholintoxikierten Traumapatienten behandelt, um NF-κB-induzierte Inflammation zu untersuchen (Apoptose, Phagozytose, Killing Assay, Endotoxintoleranz, oxidativer Burst, Migrationskapazität von Zellen und Freisetzung von Zytokinen und extrazellulären Vesikeln). Die Progression der Inflammation wird in vivo (Modell: Thoraxtrauma+hämorrhagischer Schock) bei WT- und DUB-KO-Mäusen untersucht, wie auch der therapeutische Ansatz mit dem Targeting von MALT1-Paracaspase (DUB-Modulator). Ziel ist es über den regulativen Mechanismus beider NF-κB-Signalwege die posttraumatischen Komplikationen zu adressieren.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
Mitverantwortlich
Privatdozent Dr. Nils Wagner
