Interaktion von chronischer Entzündung mit der Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen in Leberkrebs

• Antragstellerin: Professorin Dr. Stephanie Rössler
• Fachliche Zuordnung: Pathologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 493697503

In früheren Arbeiten haben wir mit einem integrativen genomischen und transkriptomischen Ansatz gezeigt, dass beim hepatozellulären Karzinom (HCC) ein Verlust des Chromosoms 8p in 45% der Tumoren beobachtet wird und mit einer schlechten Prognose einhergeht. Darüber hinaus identifizierten wir SORBS3 und SH2D4A als zwei neue Tumorsuppressorgene auf Chromosom 8p, die mit Expressionsmustern assoziiert sind, die für eine reduzierte Interleukin-6 (IL-6) Signaltransduktion charakteristisch sind. Der IL-6-Signalweg ist entscheidend an Entzündungen und insbesondere an der Tumorentstehung und Metastasierung von HCC beteiligt, was darauf hindeutet, dass SORBS3 und SH2D4A den durch Immunzellen induzierten IL-6/STAT3-Signalweg in Leberkrebszellen modulieren können. Kürzlich haben wir gezeigt, dass SH2D4A und SORBS3 funktionell zusammenarbeiten, um die IL-6/STAT3-Signaltransduktion und das HCC-Zellwachstum zu hemmen. Darüber hinaus haben wir gezeigt, dass SH2D4A direkt mit dem mitochondrialen Protein Prohibitin 1 (PHB1) interagiert und die Reduktion von SH2D4A die basale mitochondriale Respiration und die mitochondriale ATP-Produktion verändert. Die Verwendung des selektiven PHB-Inhibitors FL3 führte zu einer Unterdrückung dieser Effekte, was darauf hindeutet, dass SH2D4A an der mitochondrialen Funktion beteiligt sein könnte und die Hemmung durch FL3 die Auswirkungen des SH2D4A-Verlusts in Tumorzellen retten könnte. Somit konnten wir die Rolle des Tumorsuppressorgens SH2D4A auf Chromosom 8p funktionell charakterisieren und molekular analysieren. In der nächsten Phase des Projekts werden wir Gene identifizieren, die in Chromosom 8p-deletierten HCC Zellen essentiell sind, und somit neue potentielle Zielmolekühle identifizieren. Hierbei werden wir uns auf Gene fokussieren, die mit der Tumorprogression und der Reaktion auf die Tumormikroumgebung assoziiert sind. Zu diesem Zweck haben wir FOXM1 als essentiell in HCC-Zellen mit wildtypischem Chromosom 8p identifiziert, während PARD3 und PARD6B in HCC-Zellen mit Chromosom 8p-Deletion essentiell waren. In dem hier vorgeschlagenen Projekt zielen wir darauf ab, essentielle Gene in HCC mit oder ohne Chromosom 8p Deletion im Hinblick auf inflammatorische IL-6 Signalwege zu untersuchen. Daher werden wir die Rolle von FOXM1 (Ziel 1) und von PARD3/PARD6B (Ziel 2) in HCCs mit oder ohne Chromosom 8p-Deletion funktionell analysieren. Darüber hinaus werden wir Chromosom 8p-assoziierte essentielle Gene identifizieren, indem wir unsere gentechnisch veränderten Chromosom 8p-deletierten und entsprechenden Wildtyp-Zellen mit oder ohne IL-6-Exposition (Ziel 3) verwenden und Kandidatengene, die für HCC mit Chromosom 8p-Deletion und STAT3-Aktivierung essentiell sind identifizieren und funktionell charakterisieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen