Abhängigkeit vom Spleißfaktor PHF5A als neues therapeutisches Ziel für die Behandlung von pädiatrischen Rhabdomyosarkomen

• Antragsteller: Dr. Sebastian Balbach
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 493521005

Das Rhabdomyosarkom (RMS) ist die häufigste Form von Weichteilsarkomen bei Kindern und Jugendlichen und ein ungelöstes Problem der pädiatrischen Onkologie. Mit Hilfe eines CRISPR-Cas9-Screens identifizierten wir eine starke Abhängigkeit von RMS-Zellen von PHF5A (PHD finger-like domain-containing protein 5A), das am Spleißen von pre-mRNA beteiligt ist. Ein PHF5A-Knockdown mittels RNA-Interferenz und die Behandlung mit einem PHF5A-Small-Molecule-Inhibitor reduzierte die Viabilität der RMS-Zellen stark und bestätigte damit das Ergebnis unseres Screens. Eine Transkriptomanalyse von RMS-Zellen mittels RNA-Sequenzierung zeigte, dass der Verlust von PHF5A einen dramatischen Effekt auf das RNA-Spleißen in hunderten von Genen hatte, während andere Gene unbeeinflusst blieben. Bioinformatische Analysen deuten darauf hin, dass PHF5A insbesondere für das Spleißen von solchen Transkripten benötigt wird, die Introns mit nicht-kanonischen Branchpoints enthalten, und dass PHF5A-Verlust die Expression bestimmter onkogener Gensignaturen beeinträchtigt. Wir stellen daher die Hypothese auf, dass die PHF5A-Abhängigkeit eine Verwundbarkeit bestimmter Krebsarten ist und damit ein potentielles Ziel für eine Therapie darstellt. Das vorgeschlagene Projekt zielt darauf ab, die prä-mRNA-Bindung von PHF5A zu kartieren, um den molekularen Mechanismus der PHF5A-Abhängigkeit in RMS-Zellen zu verstehen, und die wichtigsten regulatorischen Schaltkreise aufzuzeigen, die durch den Funktionsverlust von PHF5A beim Rhabdomyosarkom und möglicherweise bei anderen Krebsarten unterbrochen werden. Um den Weg für die klinische Umsetzung dieser neuartigen Behandlungsstrategie zu ebnen, wollen wir schließlich die Eignung von PHF5A-Inhibierung als zielgerichtete Krebstherapie in einer Proof-of-Concept-Studie mit Xenograft-Modellen (PDX-Modellen) evaluieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen