Neuartige kappa-Opioid-Rezeptor-Agonisten zur Therapie neuroinflammatorischer Prozesse

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr. Karin Loser; Professor Dr. Bernhard Wünsch
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 491896827

Das endogene Opioidsystem spielt eine wichtige Rolle bei der Pathogenese der Multiplen Sklerose (MS). Dabei ist hauptsächlich die Aktivierung von kappa-Opioid-Rezeptoren (KOR) für die günstigen Effekte nach Behandlung von MS-Patienten mit Opioiden verantwortlich. Da KOR sowohl von Immunzellen als auch von neuronalen Zellen exprimiert wird, sind KOR Agonisten in der Lage sowohl die Cytokin-Produktion und die Immunzell-Aktivierung zu regulieren als auch direkte positive Effekte auf das ZNS, z.B. durch Remyelinisierung auszuüben. Daher stellt die Aktivierung von KOR eine neue vielversprechende Strategie zur Behandlung von neuroinflammatorischen und neurodegenerativen Erkrankungen, wie beispielsweise MS und EAE dar.In Vorarbeiten haben wir KOR-Agonisten mit Chinolin- und Chinoxalin-Grundstruktur entwickelt, die eine hohe Affinität und Selektivität, volle intrinsische Aktivität und einen geringen Bias für den beta-Arrestin-2 Signalweg besitzen. Diese KOR-Agonisten vermindern die Produktion pro-inflammatorischer Cytokine, wie z.B. IL-6 und TNFalfa. Die anti-inflammatorische Aktivität dieser KOR-Agonisten korreliert gut mit ihrer KOR-Affinität. Das Fluorethyl-Triazol war in der Lage, die Schwere der durch das Myelin-Oligodendrzyten Glycoprotein (MOG) induzierten experimentellen Autoimmun Enzephalomyelitis (EAE) als Mausmodell der MS zu lindern. Mit Hilfe von KOR-defizienten Mausmutanten wurde eindeutig gezeigt, dass die beobachteten Effekte über KOR vermittelt wurden.In diesem Projekt wollen wir KOR-Agonisten mit neuem Grundgerüst herstellen. Insbesondere sollen Substituenten in 4- oder 5-Position des Perhydrochinolins eingeführt werden, die vielfältige Modifikationen erlauben, die mit den bisherigen KOR-Agonisten nicht möglich wären. KOR-Agonisten mit diversen Substituenten eröffnen die Möglichkeit der Feinjustierung der pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Eigenschaften. Im Speziellen sind wir interessiert an (1) biased KOR-Agonisten, die bevorzugt einen bestimmten Signalweg aktivieren, (2) sehr polaren KOR-Agonisten, die keine direkten ZNS-Effekte auslösen und (3) fluorierten KOR-Agonisten, die sich zu fluorierten PET-Tracern entwickeln lassen. Die neuartigen sowie die bereits existierenden KOR-Agonisten sollen zu einem besseren Verständnis der Bedeutung des KOR-Signallings in inflammatorischen und degenerativen ZNS-Erkrankungen wie MS und EAE eingesetzt werden. Die Effekte von KOR-Agonisten auf Phänotyp, Funktion und migratorische Aktivität von Immunzellen soll erforscht werden. Eine neuartige Strategie zur Behandlung entzündlicher Prozesse im ZNS mit sehr polaren KOR-Agonisten, die die Blut-Hirn-Schranke nicht passieren können, soll verfolgt werden. Die Effekte der KOR-Agonisten und des KOR-Signallings auf Endothelzellen im Gehirn sowie die Integrität der Blut-Hirn-Schranke sollen untersucht werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen