Ataxin-3-regulierte Gene und Mechanismen der Ataxin-3-vermittelten transkriptionellen Repression
Final Report Abstract
Ataxin-3 (ATXN3), das Krankheitsprotein der neurodegenerativen, dominant vererbten spinozerebellären Ataxie Typ 3 (SCA3), spielt eine wichtige Rolle bei der Protein-Qualitätskontrolle und Regulation der Gentranskription. In diesem Projekt sollten transkriptionelle Einflüsse von ATXN3 auf die Genregulation charakterisiert und biologische Signalwege aufgezeigt werden, die für die transkriptionelle Funktion von ATXN3 und die SCA3-Pathogenese bedeutsam sind. Wir konnten erstmals zeigen, dass ATXN3 nicht nur als Ko-Repressor sondern auch als Ko-Aktivator der Gentranskription fungieren kann. Als Reaktion auf oxidativen Stress transloziert ATXN3 in den Zellkern, interagiert mit dem Transkriptionsfaktor FOXO4 und aktiviert die Expression der antioxidativen Superoxid- Dismutase (SOD2). Für die Translokation in den Zellkern und die transkriptionelle Funktion von ATXN3 ist dafür eine Phosphorylierung von ATXN3 durch die Caseinkinase 2 erforderlich, die durch oxidative und thermische Stress-Signale ausgelöst wird. Die Phosphorylierung von mutantem ATXN3 nach Stress-Signalen führt zu einer verstärkten Aggregation des Proteins im Zellkern und verringerten Transkription des SOD2-Gens. Die verringerte SOD2-Expression, die sich auch bei SCA3-Patienten nachweisen lässt, ist mit einer erhöhten Sensitivität gegenüber oxidativem Stress und einem gesteigertem Zelltod in SCA3-Zellen verbunden. Eine weitere, bedeutende wissenschaftliche Erkenntnis zum SCA3-Pathomechanismus konnte durch die Etablierung induzierter, pluripotenter Stammzellen (iPS) aus Hautfibroblasten von SCA3-Patienten erzielt werden. Die Patienten-spezifischen iPS-Zellen können zu neuronalen Zellen differenziert werden, die Glutamat-Rezeptoren besitzen und funktionelle Synapsen bilden. Eine physiologische Stimulierung der neuronalen Glutamat-Rezeptoren reicht bei diesen Neuronen bereits aus, um Calcium-abhängige Calpaine zu aktivieren, die die Proteolyse von ATXN3 und Bildung von ATXN3-Aggregaten einleiten. Dieser neu identifizierte Mechanismus erklärt, warum bei der SCA3-Krankheit ausschließlich Nervenzellen betroffen sind. Über diese in der Fachzeitschrift Nature veröffentlichten Ergebnisse gab es eine Pressemitteilung von der Uniklinik Bonn. Insgesamt haben die geleisteten Arbeiten wichtige neue Einblicke in physiologische Funktionen von ATXN3 und zentrale Mechanismen der SCA3-Pathogenese ermöglicht. Mit den etablierten SCA3-Patienten-spezifischen iPS-Zelllinien steht jetzt ein ideales neuronales Zellkultur-Modell zur Verfügung, um geeignete therapeutische Strategien zur Verringerung der SCA3-induzierten Neurodegeneration zu entwickeln.
Publications
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