Ataxin-3-regulierte Gene und Mechanismen der Ataxin-3-vermittelten transkriptionellen Repression

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Bernd Evert
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2007 bis 2011
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 48144929

Ataxin-3 (AT3), das Krankheitsprotein der spinozerebellären Ataxie Typ 3 (SCA3), besitzt eine wichtige Rolle bei der Genregulation. Wir konnten kürzlich zeigen, dass AT3 direkt an spezifische DNA-Motive zellulärer Gene bindet, mit Repressor-Proteinen Histon-deazetylierende Komplexe bildet und die Transkription bestimmter Zielgene reprimiert. Im beantragten Projekt sollen AT3-reguüerte Gene im SCA3-Mausmodell identifiziert und AT3-vermittelte Signalwege aufgezeigt werden, die für die physiologische Funktion von AT3 als transkriptionellem Represser und die aberrante Funktion von expandiertem AT3 bei der SCA3-Krankheit von Bedeutung sind. Hierfür sollen Gene identifiziert werden, die direkt von AT3 gebunden und reguliert werden. Da AT3 gleichzeitig mit Transkriptionsfaktoren interagiert und ihre DNA-Bindung beeinflusst, soll der Einfluss von AT3 auf die Transkription solcher Gene untersucht werden, die über diese Faktoren reguliert werden. Von besonderem Interesse ist die inhibitorische Bindung von physiologischem AT3 an ein regulatorisches Adaptorprotein, das bei entzündlichen Prozessen die Gentranskription aktiviert. Da bei der SCA3 entzündliche Gene aufreguliert werden, soll überprüft werden, ob ein Verlust dieser inhibitorischen Eigenschaft beim mutantem AT3 zur Pathophysiologie der SCA3 beiträgt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Beteiligte Person: Professor Dr. Thomas Klockgether