Untersuchungen zum Einfluss von Immunglobulin G4 (IgG4) auf die angeborene Immunität und Barrierefunktion biliärer Epithelzellen bei chronisch-entzündlichen Erkrankungen der Gallengänge

• Antragsteller: Professor Dr. Tobias Müller
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2007 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 47407518

Eine Störung der angeborenen Immunantwort sowie der Tight junction (TJ)-vermittelten Barrierefunktion biliärer Epithelzellen spielt möglicherweise eine Rolle bei der Pathogenese chronisch-entzündlicher Gallengangerkrankungen wie der primär sklerosierenden Cholangitis (PSC) und der Immunglobulin G4 (IgG4)-assoziierten Cholangitis (IAC).Die IAC stellt eine relativ neue Krankheitsentität dar, deren Pathogenese weitgehend unverstanden ist. Die IAC spricht im Gegensatz zur PSC gut auf Steroide an, was auf eine autoimmune Genese der chronisch-entzündlichen fibrosierenden Gallengangsveränderungen hinweist. Wir haben primäre biliäre Epithelzellen (Cholangiozyten) aus explantierten Lebern von Patienten mit PSC isoliert und erstmalig die Toll-like Rezeptor (TLR)- bzw. Nucleotide-binding-oligomerization domain (NOD) Protein-vermittelte angeborene Immunantwort charakterisiert. Wir konnten zeigen, dass pro-entzündliche T-Helfer Typ 1 Zytokine, die im Lebergewebe von Patienten mit fortgeschrittener PSC dominieren, TLR- und NOD Protein-vermittelte Entzündungsreaktionen im Gallengangsepithel stimulieren und die physiologische protektive Immuntoleranz gegen intestinale Endotoxine (z.B. Lipopolysaccharid, LPS) beeinträchtigen können. Hierbei konnten wir eine wichtige Rolle der endogenen TNF-alpha-Sekretion aktivierter BECs beobachten. In unseren weiterführenden Arbeiten konnten wir eine vermehrte Expression typischer T-Helfer (TH) Typ 2 Zytokine in der Galle und in Bürstenzytologien aus den extra-hepatischen Gallengängen bei Patienten mit IAC nachweisen. Patienten mit PSC zeigten kein vergleichbares biliäres TH Zytokin-Profil. Unsere nachfolgenden Untersuchungen belegten, dass TH Typ 2 Zytokine die TJ-assoziierte Barrierefunktion des Gallengangepithels durch Induktion der Claudin-2 Expression, einem Poren öffnenden TJ Protein, erheblich beeinträchtigen. Auch die Wundheilung war unter dem Einfluss von TH Typ 2 Zytokinen deutlich eingeschränkt. Die Rolle der IgG4 bei der Pathogenese der IAC ist weitgehend unverstanden. Unsere aktuellen Voruntersuchungen zeigen eine selektive Bindung von IgG4 insbesondere an die extra-hepatischen Gallengänge. Diese Beobachtung legt die Vermutung nahe, dass es sich bei IgG4 um auto-reaktive Antikörper gegen Gallengangsepithelien handelt. Hierbei erscheint es interessant, dass auch bei Patienten mit PSC Autoantikörper gegen biliäre Epithelzellen beschrieben worden sind. Unsere Hypothese lautet, dass IgG4-Autoantikörper gegen Gallengangsepithelzellen über die Induktion einer aberranten angeborenen Immunantwort gegen intestinale Endotoxine eine unphysiologische Freisetzung pro-entzündlicher bzw. pro-fibrotischer Mediatoren provozieren und somit auch die TJ-vermittelte Barrierefunktion des Gallengangsepithels beeinträchtigen. In dem hier vorgestellten Fortsetzungsantrag soll der mögliche Pathomechanismus dieser Hypothese nun detailliert untersucht werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen