Mitochondriale antioxidative Kapazität bei kardialem Remodeling

• Antragsteller: Professor Dr. Christoph Maack
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2007 bis 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 35635434

• Erstellungsjahr: 2014

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Zusammengefasst haben wir einen neuartigen Mechanismus entschlüsselt, der eine vermehrte mitochondriale ROS Emission nach pathologisch erhöhter Nachlast erklärt. Es kommt hierbei durch ungleiche Erhöhung des ATP-Verbrauchs im Verhältnis zur Citratzyklus Aktivität zur Umkehr der Nnt Reaktion, wodurch NADPH oxidiert wird und somit nicht mehr für die H2O2 Elimination zur Verfügung steht. Vermehrte H2O2 Emission triggert nekrotischen Zelltod, LV Remodeling und Tod, was durch das mitochondrial lokalisierte Peptid SS-31 verhindert wird. SS-31 wird derzeit in einer klinischen Phase II Studie an Patienten mit Myokardinfarkt getestet und könnte somit ggf. auch eine neuartige therapeutische Option bei Patienten mit Herzinsuffizienz darstellen.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Endogenous activation of mitochondrial KATP channels protects human failing myocardium from hydroxyl radicalinduced stunning. Circ Res 2009;105:811-817
  Maack C, Dabew ER, Hohl M, Schäfers HJ, Böhm M
  
• Adverse bioenergetic consequences of Na+-Ca2+ exchangermediated Ca2+ influx in cardiac myocytes. Circulation. 2010;122:2273-2280
  Kohlhaas M, Maack C
  
• Elevated cytosolic Na+ increases mitochondrial formation of reactive oxygen species in failing cardiac myocytes. Circulation. 2010;121:1606-1613
  Kohlhaas M, Liu T, Knopp A, Zeller T, Ong MF, Böhm M, O'Rourke B, Maack C
  
• Targeting mitochondrial oxidative stress in heart failure: Throttling the afterburner. J Am Coll Cardiol. 2011;58:83-86
  Maack C, Böhm M
  
• Mitofusin 2-containing mitochondrial-reticular microdomains direct rapid cardiomyocyte bioenergetic responses via interorganelle Ca2+ crosstalk. Circ Res. 2012;111:863-875
  Chen Y, Csordas G, Jowdy C, Schneider TG, Csordas N, Wang W, Liu Y, Kohlhaas M, Meiser M, Bergem S, Nerbonne JM, Dorn GW 2nd, Maack C
  
• Calcium release microdomains and mitochondria. Cardiovasc Res. 2013;98:259-268
  Kohlhaas M, Maack C
  
• HDAC4 controls histone methylation in response to elevated cardiac load. J Clin Invest. 2013;123:1359-1370
  Hohl M, Wagner M, Reil JC, Müller SA, Tauchnitz M, Zimmer AM, Lehmann LH, Thiel G, Böhm M, Backs J, Maack C
  
• Intracellular Na+ and cardiac metabolism. J Mol Cell Cardiol. 2013;61:20-27
  Bay J, Kohlhaas M, Maack C
  
• Myocardial energetics in heart failure. Basic Res Cardiol. 2013;108:358
  Nickel A, Löffler J, Maack C
  
• SR and mitochondria: Calcium cross-talk between kissing cousins. J Mol Cell Cardiol. 2013;55:42-49
  Dorn GW, 2nd, Maack C
  
• Mitochondrial reactive oxygen species production and elimination. J Mol Cell Cardiol. 2014;73C:26-33
  Nickel A, Kohlhaas M, Maack C