Immunmodulation als Therapieoption für Asthma bronchiale – Evaluation, Mechanismus und Translation der Wirkung des kanonischen Wnt Signalweges

• Antragsteller: Professor Dr. Christian Taube, seit 3/2024
• Fachliche Zuordnung: Pneumologie,Thoraxchirurgie ; Klinische Immunologie und Allergologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 471723504

Asthma bronchiale ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung der Atemwege. In Deutschland leiden mehr als 4 Millionen Menschen an Asthma und bisher gibt es keine kurativen Therapien. Aus diesem Grund sind neue Therapieansätze und ein besseres Verständnis der Erkrankung dringend nötig. Aktuelle Studien in murinen Modellen konnten zeigen, dass die Aktivierung des kanonischen Wnt/β-Catenin-Signalwegs die Ausbildung einer allergischen Atemwegsentzündung verhindern kann. Hierbei konnte auf zellulärer Ebene ein immunmodulatorischer Einfluss auf Dendritische Zellen (DC) beobachtet werden, aber auch ein direkter Einfluss auf respiratorische Epithelzellen. Der genaue Wirkmechanismus ist bisher unbekannt und eine Beurteilung des therapeutischen Potentials bleibt bislang ungeklärt. Das aktuelle Projekt ist eine logische Fortsetzung unserer langjährigen Arbeit zu den Wnt Signalwegen in Asthma bronchiale. Ziel dieses Projekts ist es den immunmodulatorischen Wirkmechanismus von Wnt1 Liganden zu entschlüsseln und deren Eignung als Therapieansatz für Asthma in translationalen Modellen zu evaluieren. Um den Wirkmechanismus zu entschlüsseln, wird im ersten Projektziel die Wirkung von Wnt1 auf DC und deren Interaktion mit T Zellen analysiert. Hierbei sollen anhand von Chip-Analysen potentielle Wirkmechanismen in DC identifiziert und in funktionellen Assays der Einfluss von Wnt1 auf die Aktivierung, Antigenprozessierung und Interaktion mit T Zellen im Kokulturmodell im Detail untersucht werden. Im zweiten Projektteil wird die Wirkung von Wnt1 Liganden insbesondere auf respiratorische Epithelzellen untersucht und der Einfluss auf die Barrierefunktion, Zytokin- und Mukussekretion, Differenzierung und Wundheilung untersucht. Im dritten Teil wird die therapeutische Eignung von rekombinanten Wnt1 in verschiedenen klinisch-relevanten murinen in vivo Modellen untersucht und im translationalen Modell der humanisierten Maus überprüft. Dieses Modell erlaubt es humane Immunzellen allergischer Patient*innen in einer experimentellen in vivo Situation zu beobachten. Die in diesem Antrag dargestellten Versuchsvorhaben sind wichtige präklinische Untersuchungen, um die immunmodulatorische Funktion des Signalwegs im Detail aufzuklären und den Wnt1 Liganden als Therapieoption weiter zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Ehemalige Antragsteller: Dr. Sebastian Reuter, von 8/2022 bis 3/2024; Dr. Hendrik Übner, bis 7/2022