Identifizierung neuer therapeutischer Zielstrukturen zur Behandlung der Autoantikörper-induzierten Blasenbildung bei Pemphigus

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr. Jennifer Hundt; Professor Dr. Ralf Joachim Ludwig
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 470608647

Pemphigus ist eine organspezifische Autoimmunerkrankung der Haut und/oder der Schleimhäute. Autoantikörper gegen Desmoglein (Dsg) 1 und/oder Dsg 3 werden bei dem überwiegenden Teil der Patienten nachgewiesen und induzieren über verschiedene Mechanismen intraepidermale Blasen. Es sind eine Reihe von Mechanismen beschrieben, die bei Pemphigus zur Blasenbildung führen, unter anderem die Induktion einer Signaltransduktion in Keratinozyten. Vor Einführung der Steroidbehandlung war Pemphigus eine tödliche Krankheit. Inzwischen ist die kombinierte Therapie mit Steroiden und dem CD20 Antikörper Rituximab (RTX) als Standardtherapie des Pemphigus etabliert. Insgesamt hat dies die Prognose der von Pemphigus betroffenen Patienten*innen wesentlich verbessert. Unter dieser Kombinationstherapie treten Remissionen jedoch frühestens nach 180 Tagen auf, und 20% der Patienten*innen sprechen nicht ausreichend an. Wir stellen daher die Hypothese auf, dass eine topische Behandlung der Autoantikörper-induzierten aberranten Signaltransduktion zu einer schnellen Remission des Pemphigus führt und so die zeitliche therapeutische Lücke schließt bis RTX wirksam wird. In projektbezogenen Vorarbeiten, die auf dem Screening chemischer Bibliotheken basieren, haben wir vier Signaltransduktionsmoleküle als potenzielle therapeutische Zielstrukturen bei Pemphigus identifiziert und validiert. Die selektive Inhibition der identifizierten Signaltransduktionsmoleküle war in einem menschlichen Hautorgankulturmodell des Pemphigus therapeutisch wirksam. Parallel hierzu etablierten wir die Pamgene-Technologie, welche gleichzeitig die Aktivität von über 150 Kinasen in Geweben detektieren kann. Basierend auf diesen Vorarbeiten, werden wir hier diese Methode anwenden, um umfassende Einblicke in die Dsg1/3-Autoantikörper-induzierte aberrante Signaltransduktion in Keratinozyten zu erhalten. Die identifizierten Kinasen werden über mehrere Modellsysteme hinweg validiert. Dies beinhaltet Haut-/Schleimhaut-Organkulturmodelle. Um die Translation in die Klinik voran zu treiben, werden wir die Kinaseaktivität in der Haut von Pemphigus-Patienten*innen mit der von gesunder Kontrollpersonen vergleichen. Insgesamt erwarten wir detaillierte Einblicke in die (differentielle) Dsg1/3-Autoantikörper-induzierte Signalübertragung sowohl in Haut- als auch in Schleimhautkeratinozyten. Neben diesen grundlagenwissenschaftlichen Erkenntnissen werden unsere Ergebnisse auch zur Identifikation neuer therapeutischer Zielstrukturen beitragen, die die zeitliche therapeutische Lücke bei Pemphigus schließen kann.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen