Alters- und Subgruppenübergreifende Untersuchungen von prognoseassoziierter Signaturen bei der ALL

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr. Claudia Baldus; Professor Dr. Gunnar Cario
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 444949889

Die Heilungschancen von Kindern und Jugendlichen, die an einer akuten lymphoblastischen Leukämie (ALL) erkrankt sind, haben sich durch die Fortentwicklung der risikoadaptierte Polychemotherapie über die letzten Jahrzehnte deutlich verbessert; dennoch erleiden noch immer ca. 10-15% der Patienten ein Erkrankungsrezidiv und die Heilungschancen für diese Patienten sind schlecht. Die Prognose von Erwachsenen mit ALL ist mit Heilungsraten von weniger als 40% über Jahrzehnte insgesamt als ungünstig einzuschätzen. Fortschritte in der molekularen Charakterisierung der ALL, der Aufdeckung aktivierter Signalwege mit der Möglichkeit der zielgerichteten Therapien sowie die Schaffung neuer immuntherapeutischer Optionen haben in den letzten Jahren zu einer deutlichen Verbesserung der Ansprechraten und Heilungschancen geführt, dennoch besteht hier weiterhin klarer Verbesserungsbedarf. Ziel für beiden Altersgruppen ist deshalb die weitere Optimierung der Therapie durch verbesserte Stratifizierung unter Anwendung neuer prognostischer Marker und mit Einbeziehung moderner und zielgerichteter Therapiemodalitäten.Um unser Wissen zum Verständnis des Therapieversagens zu erweitern, um weitere Signalwege aufzudecken, die zielgerichtet therapeutisch angegangen werden können, werden wir die einzigartige Möglichkeit des CATCH ALL Konsortium nutzen und die Hochrisiko-ALL, definiert über die Leukämiepersistenz unter wochenlanger Therapie (so genannte minimalen Resterkrankung, minimal residual disease, MRD), gemeinsam bei Erwachsenen und Kindern zu erforschen.Das Projekt fokussiert auf die altersgruppenübergreifende Charakterisierung von Leukämie-bedingten intrinsischen als auch von extrinsischen Faktoren, die einen Einfluss auf die MRD-Persistenz haben könnten. Einerseits sollen hierbei molekulare Subtypen der Hochrisiko-ALL und Schlüsselalterationen der Leukämiezellen untersucht und andererseits die umgebende immunologische Zusammensetzung der Begleitzellen beschrieben werden. Darüber hinaus werden wir auf eine molekulare Subgruppe fokussieren, innerhalb derer eine ausgeprägte Altersabhängigkeit im Hinblick auf Häufigkeit des Subtyps als auch die Prognose vorliegt - die KMT2A-rearrangierte ALL. Diese wird umfassend im Hinblick auf altersabhängige und altersübergreifende genetische Merkmale sowie im Hinblick auf die umgebende Immunsignatur charakterisiert; es erfolgt die Betrachtung des in vitro und in vivo Ansprechens auf Medikamente(n)-Kombinationen; und es werden klinische Charakteristika als auch Unterschiede in der verabreichten Therapie berücksichtigt. Unsere Ergebnisse werden dann im weiteren Projektverlauf in großen Patientenkohorten validiert und neue Therapieoptionen in Modellsystemen weiter erforscht. Letztendlich sollte es darüber gelingen, frühzeitig Hochrisikopatienten zu identifizieren und neue Therapieansätze herauszuarbeiten, die dann in klinische Entscheidungen einfließen – in klinischen Studien wie auch im CATCH ALL Bord (Z).

• DFG-Verfahren: Klinische Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: KFO 5010: CATCH ALL Heilungsperspektive für alle Erwachsenen und Kinder mit Akuter Lymphoblastischer Leukämie (ALL)
• Internationaler Bezug: Schweiz
• Kooperationspartner: Privatdozent Dr. Beat Bornhauser; Professor Dr. Jean-Pierre Bourquin