Regulation und Funktion der Cholesterin-Biosynthese-Inhibitoren INSIG1 und INSIG2 im hepatozellulären Karzinom

• Antragsteller: Peter Dietrich, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Anatomie und Physiologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 468408687

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist eine der tödlichsten Krebsarten weltweit. Das HCC entsteht meist auf dem Boden einer chronischen "low-level" Inflammation der Leber mit nachfolgender Ausbildung einer Zirrhose, welche die Hauptursache für eine HCC-Entstehung darstellt. Angesichts der noch immer ansteigenden Inzidenzraten des HCC in der westlichen Welt werden Erkrankungen, welche mit einer Dysregulation des Lipid- und Cholesterol-Metabolismus einhergehen, wie Diabetes mellitus, Fettleibigkeit, metabolisches Syndrom und nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD), zunehmend als maßgebliche und immer wichtiger werdende Risikofaktoren für die HCC-Entstehung erkannt. Die beiden homologen Proteine "insulin-induced gene" 1 und 2 (INSIG1, INSIG2) stellen Hauptregulatoren der Cholesterol-Homöostase der Leber unter physiologischen Bedingungen dar. Beide Homologe gelten als komplementär und funktional redundant. Die potentielle Rolle der INSIG-Proteine im HCC ist noch weitestgehend unbekannt. Unveröffentlichte Vordaten des zeigen nun jedoch, dass das Appetit-regulierende Neuropeptid Y (NPY), welches durch den Antragsteller in vorherigen Studien als maßgeblich beteiligt an Leberzirrhose und HCC aufgezeigt wurde, im HCC spezifisch INSIG1 (nicht INSIG2) herabreguliert. Dazu passend konnte entgegen der bisher bekannten redundanten physiologischen Funktionen der beiden INSIG Homologe ein "INSIG-Isoform-Switch" im HCC aufgezeigt werden, welcher negativ mit dem Überleben von HCC Patienten korreliert. Weiterhin wurde neben der NPY-vermittelten Herabregulation von INSIG1 eine spezifische Hochregulation von INSIG2 durch die im HCC verlorene microRNA-622 gefunden. Darüber hinaus könnte Tumor-Hypoxie maßgeblich an der inversen Regulation der INSIG-Proteine im HCC beteiligt sein. Die Hypothese des vorliegenden Projektantrages lautet daher, dass INSIG-Homologe nicht redundante, sondern spezifische Funktionen in Krebszellen aufweisen und der "INSIG-switch" im HCC maßgeblich zur Krebsentstehung und -progression beitragen kann. Das übergeordnete Ziel des Projektes ist die Charakterisierung der Regulation des "INSIG-switch" sowie die Erforschung der funktionellen und potentiellen therapeutischen Rollen der INSIG-Proteine im (Leber-)krebs. Dabei werden zwei Hauptziele im Rahmen einer "straight-forward" Herangehensweise verfolgt. Das erste Ziel umfasst die Untersuchung der Expression sowie der regulatorischen (d.h. die "upstream") Mechanismen (NPY, microRNA-622, Hypoxie, NAFLD) welche den "INSIG-switch" im HCC induzieren. Das zweite Ziel beinhaltet die Analyse der Funktionen (d.h. die "downstream" Effekte) von INSIG1 und INSIG2 im HCC sowie die Untersuchung potentieller therapeutischer Strategien.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen