Charakterisierung der Rolle der O-GlcNAcylierung in der Osteoklastogenese

• Antragsteller: Professor Dr. Jörg Hans Wilhelm Distler
• Fachliche Zuordnung: Rheumatologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 467566725

Knochen unterliegt ständigen Umbauprozessen durch OSteoklasten-vermittelten Knochenabbau und Osteoblasten-vermittelten Anbau. In der rheumatoiden Arthritis (RA) ist diese Balance durch eine vermehrte Osteoklastogenese in Richtung Knochenabbau verschoben. O-GlcNAcylierung ist eine posttranslationale Modifikation, bei der eine einzelner O-verknüpfter β-D-N-Azetylglucosamine (O-GlcNAc)-Rest an Serin- oder Threonin-Rest von Zielproteine angehängt wird. Obwohl O-GlcNAcylierung eine der häufigsten posttanslationalen Protein-Modifikationen ist wurde seine Rolle in der Osteoklastogenese bisher nicht systematisch untersucht. Wir konnten in unseren Vorarbeiten zeigen, dass dynamische Änderungen der O-GlcNAcylierung für eine effektive Osteoklastogenese essentiell sind. Dabei kommt es in frühen Stadien der Osteoklastogenese zu einem massiven Anstieg der O-GlcNAcylierung, während für die Reifung in späten Stadien der Osteoklastogenese die O-GlcNAcylierung wieder reduziert werden muss. Diese dynamische Regulation der O-GlcNAcylierung wird durch Tumor Necrose Faktor α (TNFα) gefördert. Genetische oder pharmazeutische Hemmung der beiden an der O-GlcNacylierung beteiligten Enzyme, O-GlcNAc Transferase (OGT) oder O-GlcNAcase (OGA) hemmt die Osteoklastogenese in frühen bzw. in späten Stadien und reduziert den lokalen und systemischen Knochenabbau in experimentellen Arthritismodellen. Im Rahmen des vorgeschlagenen Projektantrags möchte ich die Rolle der O-GlcNAcylierung in der Osteoklastogenese eingehender untersuchen. Konkret plane ich die molekularen Mechanismen aufdecken, über die O-GlcNAcylierung die Osteoklastogenese reguliert, die Eignung der O-GlcNAcylierung in zirkulierenden Osteoklastenvorläuferzellen als Marker für die Osteoklastenaktivität im Gelenk zu evaluieren und die jeweilige Rolle der O-GlcNAcylierung in verschiedenen Formen der Osteoporose als nicht-entzündlichen Knochenverlust und in Diabetes-assoziierten Knochenverlust zu untersuchen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Taiwan
• Kooperationspartner: Professor Min-Chuan Huang, Ph.D.