Untersuchung der Rolle epigenetischer Mechanismen auf den Immunglobulin-Klassenwechsel bei neonatalen B-Zellen

• Antragstellerin: Professorin Dr. Almut Meyer-Bahlburg
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 466917762

Die Neugeborenenperiode ist durch eine deutlich erhöhte Infektanfälligkeit gekennzeichnet, was sowohl durch qualitative als auch quantitative Unterschiede zwischen dem neonatalen und adulten Immunsystem bedingt ist. In Bezug auf das B-Zell Kompartiment wurden mehrere Unterschiede zwischen Erwachsenen und Neugeborenen beschrieben: So finden sich im Nabelschnurblut überwiegend immature, sogenannte transitionale B-Zellen und nur wenige reife B-Zellen. Zudem haben Studien in der Maus sowie im Menschen gestörte Antikörperantworten für T-Zell-abhängige und -unabhängige Immunantworten gezeigt. Jedoch ist derzeit noch unklar, was genau diese Unreife des B-Zell Kompartimentes verursacht. In unseren Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass neonatale B-Zellen nur sehr eingeschränkt klassengewechselte Immunglobuline produzieren können. Dies war mit einer erhöhten Expression von miR-181b assoziiert. Dabei handelt es sich um eine microRNA, die eine wichtige Rolle beim Immunglobulin-Klassenwechsel spielen soll. Inwieweit und auf welche Weise die erhöhte miR-181b Expression in neonatalen B-Zellen den Klassenwechsel beeinträchtigt, ist Gegenstand der Untersuchungen des vorliegenden Antrages. Dazu wird zunächst im klar definierten Mausmodell das Transkriptom und Proteom in B-Zellen von mir-181a/b knock-out und heterozygoten Mäusen untersucht. Im nächsten Schritt werden die identifizierten Genprodukte und Proteine in humanen neonatalen B-Zellen aus Nabelschnurblut und adulten B-Zellen aus peripherem Blut gesunder Individuen analysiert. Es folgt eine vergleichende Analyse der Signaltransduktion in humanen neonatalen und adulten B-Zellen. Um die Relevanz der identifizierten Genprodukte für den Immunglobulin-Klassenwechsel funktionell zu testen, wird durch Inhibitoren die Funktion der Proteine in stimulierten B-Zellen in vitro pharmakologisch geblockt und der Effekt auf den Immunglobulin-Klassenwechsel analysiert.In einem weiteren Teilprojekt soll darüber hinaus untersucht werden, ob der unreife Phänotyp in B-Zellen Frühgeborener noch weitere qualitative Unterschiede zu denen reifer Neugeborener aufweist.Die Ergebnisse des Projektes tragen zu einem besseren Verständnis des Immunglobulin-Klassenwechsels in neonatalen aber auch adulten B-Zellen bei. Dieses Wissen kann vor allem für eine Verbesserung von Impfstrategien im Säuglingsalter genutzt werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen