Untersuchung der Rolle von ICOSL in der Programmierung von Tumor-assoziierten Makrophagen im Pankreaskarzinom und der Immuntherapie von Krebserkrankungen

• Antragsteller: Dr. Daniel Weissinger
• Fachliche Zuordnung: Allgemein- und Viszeralchirurgie
• Förderung: Förderung von 2021 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 466663503

Das Pankreaskarzinom ist mit einer jährlichen Zunahme der Inzidenz und einem durchschnittlichen 5-Jahres Überleben von ca. 9% eine hochgradig bösartige Erkrankung. Das Pankreaskarzinom zeigt eine moderate Immunzell-Infiltration. Die Differenzierung der Immunzellen im Tumorgewebe kann unterschiedlichen Einfluss auf den Tumor haben. Die neueren Entwicklungen in der Therapie von Krebserkrankungen zielen darauf ab das Immunsystem zu nutzen, um den Krebs zu bekämpfen. Hier ist einer der vielversprechendsten Ansätze T-Zellen über Checkpoint-Inhibitoren zu aktivieren. Im Pankreaskarzinom hat dieser Therapieansatz, aufgrund von einer niedrigen T-Zell Anzahl im Tumorgewebe sowie der geringen Expression von Checkpoint- und Ko-stimulierenden Rezeptoren auf den Immunzellen, nicht den erhofften Erfolg erbracht. Kürzlich konnte gezeigt werden, dass Infiltration und Differenzierung von T-Zellen im Pankreaskarzinoms durch Tumor-assoziierte Makrophagen (TAM) gesteuert werden. Der Einfluss der TAMs auf die T-Zell Infiltration und Differenzierung ist wiederum abhängig von deren Phänotyp. M1-TAMs steigern die Immunantwort des Körpers und fördern die Zerstörung von Tumorzellen durch die Polarisierung und Differenzierung von T Zellen zu zytotoxischen CD8-positiven T-Zellen und Th1-polarisierten CD4-positiven T Zellen. Im Gegensatz dazu führen M2-TAMs zu einer Polarisierung und Differenzierung von T-Zellen zu Th2- und Treg- T-Zellen welche Tumortoleranz und Tumorwachstum fördern. Im Pankreaskarzinom dominieren die M2-TAMs und somit ein immunologisches Tumormilieu das Tumorpermissiv ist. ICOS ist ein Ko-stimulierender Oberflächenrezeptor auf CD4-positiven T-Zellen. ICOSL ist ein Bindungspartner von ICOS der auf diversen Zellen des angeboren Immunsystems, insbesondere Makrophagen, exprimiert wird. Während die Aktivierung von ICOS nach ICOSL Bindung bekannt ist, ist das Konzept eines „Rück-Senden“ in die ICOSL-tragenden Makrophagen nach Bindung mit ICOS oder anderen Bindungspartnern bisher nicht erforscht. In Vorarbeiten zu dem vorliegenden Projekt konnte gezeigt werden, dass die Deletion von ICOSL in Tumor-assoziierten Makrophagen zu einer M2-Phänotyp Differenzierung führt, während die Bindung und Aktivierung von ICOSL zu einer M1-Phänotyp Differenzierung führt. Zudem konnte gezeigt werden, dass die ICOSL Aktivierung von TAMs Tumorwachstum hemmt und die Bekämpfung von Tumorzellen durch T-Zellen fördert. Das primäre Ziel des vorliegenden Projektes ist der Nachweis von „Rück-Senden“ in TAMs nach Bindung von ICOSL und deren Differenzierung in einen M1-Phänotyp. Zudem soll untersucht werden ob die ICOSL-abhängige Differenzierung in M1-TAMs einen Einfluss auf die T Zell Differenzierung und deren Anti-Tumor Aktivität hat. In einem weiteren Ziel der Arbeit wird untersucht ob ICOS-aktivierte Makrophagen T-Zellen, durch Regulation der PD-1 Expression, für eine Checkpoint-Inhibitor Therapie sensibilisieren.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. George Miller