Fehlgeleitete DDR und Zellstoffwechsel führen zu zerebralen Krankheitsbildern in genomischen Instabilitätsstörungen

• Antragsteller: Professor Dr. Christoph Englert, seit 4/2023
• Fachliche Zuordnung: Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems ; Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 465316902

Das Genom unterliegt permanenten Herausforderungen durch endo- und exogene Schäden. Zellen haben zwei Hauptsignalwege der DNA-Schadensantwort (DNA damage response, DDR) entwickelt, die durch ATM und ATR vermittelt werden. Der MRN (MRE11/RAD50/NBS1)-Komplex dient primär der Aktivierung von ATM nach DNA-Doppelstrangbrüchen (DSBs), reguliert aber auch die Aktivierung von ATR nach replikativem Stress. Mutationen von ATM, ATR, NBS1 und MRE11 führen zu Ataxia-Telangiectasia (A-T), Seckel-Syndrom (SS), Nijmegen-Breakage-Syndrom (NBS) und A-T-Like-Disorder (A-TLD), entsprechend. A-T und A-TLD gehen einher mit zerebraler Degeneration, NBS und ATR-SS mit Mikrozephalie und geistigen Einschränkungen. Es ist allgemein bekannt, obwohl es überrascht, dass Mutationen von DDR-Molekülen und Reparatursignalwegen neurologische Symptome auslösen, die oft mit zerebralen Defekten einhergehen und zu Ataxien in Menschen und Mäusen führen. Allerdings ist seit langem ungeklärt, warum das Zerebellum und nicht der zerebrale Kortex durch DDR-Fehlfunktionen verwundbar ist. Um die molekularen Signalwege dieser Störungen besser zu verstehen, wurden Nbs1-, Mre11-, Atm- und Atr-mutierte Mausmodelle generiert. Wir endeckten, dass obwohl Atr, Nbs1 und Mre11 überraschenderweise nicht für das Überleben post-mitotischer Neuronen benötigt werden, diese Proteine neuartige physiologische Funktionen haben, z.B. an Mitochondrien und im Stoffwechsel, für die Gefäßintegrität und prä-synaptische Aktivitäten. Wir vermuten, dass die neurologischen Defekte der genomischen Instabilitätsstörungen A-T, SS, A-TLD und NBS Entwicklungs- und Stoffwechselstörungen sind und dass diese durch Versagen der kanonischen, aber auch nicht-kanonischen Funktionen der DDR Komponenten ausgelöst werden. Daher haben wir uns folgende Ziele gesetzt:(1) Molekularen Signalwege untersuchen, welche zerebrale neuronale Vorläuferzellen für DDR-Fehlfunktionen empfänglich machen(2) Funktionen des Stoffwechsels die den zerebralen Abbau bei DDR-Defizienz regulieren aufzuklären(3) Einflüsse der Umgebung, wie z.B. die Gefäßintegrität, zu entdecken und beschreiben um zerebrale Defekte vorzubeugen Wir planen folgende Ansätze: (i) Molekulare und genetische Aufschlüsselung der DDR während der zerebralen Entwicklung und Erhaltung. (ii) Integrierte Omics einschließlich gezielter Metabolomanalysen und Einzelzell-RNA-Sequenzierungen in Neuronen und nicht-neuronalen Zellen, sowie die neuronale Aktivität. (iii) Molekulare und bildgebende Analysen der Gefäßintegrität des Zerebellums im Vergleich zum zerebralen Kortex. Unsere Studien werden zur Entdeckung neuer molekularer Signalwege unter der Kontrolle von DDR-Proteinen in Neuropathien führen, speziell für das Zerebellum bei genomischen Instabilitätsstörungen. Das Verständnis der Art von Störungen im Zusammenhang mit Ataxien wird nicht nur pharmakologische Ansatzpunkte liefern, sondern auch die grundlegende Biologie der zerebralen Entwicklung, Funktionalität und Erhaltung beleuchten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Israel
• ausländischer Mitantragsteller: Professor Ari Barzilai, Ph.D.
• Ehemaliger Antragsteller: Professor Dr. Zhao-Qi Wang, bis 3/2023