CKD Kombinationstherapie jenseits der dualen RAS/SGLT2 Blockade

• Antragsteller: Professor Dr. Hans-Joachim Anders
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 463412473

Die chronische Nierenerkrankung (CKD) ist eine globale medizinische Herausforderung, weil sie bis zu 10% der Weltbevölkerung betrifft, weil sie im Endstadium tödlich ist, wenn kein Zugang zu Nierenersatztherapien besteht, und weil sie mit sehr hoher Morbidität, Mortalität und Versorgungskosten assoziiert ist. Die Progression einer CKD verläuft zunehmend unabhängig von der auslösenden Ursache, weil die Nephrone der Niere die erforderliche Filtrations-, Resorptions-, und Sekretionsleistung nur über Adaptationsprozesse erbringen können, die weiteren Nephronenverlust begünstigen. Bisher konnten nur Inhibitoren des Renin-Angiotensin Systems die Restnephrone durch Senkung des Filtrationsdrucks teilweise entlasten und dadurch CKD Progression abmildern. Nachdem die DAPA-CKD Studie im Oktober 2020 erstmals gezeigt hat, dass auch nicht-diabetische CKD von Blockade des Natrium-Glukose Kotransporters-2 substantiell profitiert, eröffnen sich für die Behandlung der CKD ganz neue Möglichkeiten. Weitere potenziell nephroprotektive Substanzen stehen perspektivisch zur Verfügung.Das vorgelegte Projekt wird die Hypothese testen, dass Kombinationstherapien dieser Medikamente den nephroprotektiven Effekt weiter steigern und so die restliche Nierenlebenszeit (=dialysefreie Lebenszeit) weiter verbessern können. Analog zur Kombinationstherapie bei arterieller Hypertonie, Autoimmun- oder Tumorkrankheiten sollen durch gleichzeitige Blockade verschiedener Pathomechanismus additive Effekte hinsichtlich der Entlastung und strukturellen Protektion der Restnephrone erreicht werden und somit die restliche Nierenfunktion langfristig stabilisiert werden. Der Fokus liegt hier auf Substanzen deren Nierenepithel-stabilisierender Effekt bereits nachgewiesen wurde. Hierzu werden wir im Mausmodell der Alport-Nephropathie den Effekt innovativer Substanzen wie einem ROCK-Inhibitor, einem HDAC Inhibitor, eines ketogenen Diätzusatzes, einem GSK-3beta Inhibitor und eines Interleukins jeweils zusätzlich zu einer dualen RAS/SGLT2 Blockade hinsichtlich des harten primären Endpunkts "Nierenüberleben" testen. Sekundäranalysen beschäftigen sich mit den entweder additiven, antagonistischen oder redundanten Wirkmechanismen gegenüber der dualen RAS/SGLT2 Blockade. Die am Stärksten additiv wirksame Kombination wird sich für eine weitere klinische Evaluation qualifizieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen