LIAISON: Molekulare Mechanismen und pathophysiologische Bedeutung einer bisher unbekannten Interaktion von Kv Untereinheiten

• Antragsteller: Dr. Moritz Lindner; Dr. Vijayaram Kumar Renigunta, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Anatomie und Physiologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 462553191

Spannungsabhängige K+ (Kv)-Kanäle bestehen für gewöhnlich aus vier Untereinheiten derselben Kanalfamilie, um bei Depolarisation den Ausstrom von K+ über die Membran zu ermöglichen. Bemerkenswerte Ausnahmen sind die Kv5, Kv6, Kv8 and Kv9 Familien, die alleine keine funktionellen Kanäle bilden können (sog. „stille Kv“, KvS). KvS lagern sich aber mit Kv2 Untereinheiten zu Heteromeren zusammen, deren Eigenschaften sich substantiell von homomeren Kv2-Kanälen unterscheiden. Dabei handelt es sich um die einzigen anerkannten Beispiele von aus Mitgliedern unterschiedlicher Familien zusammengesetzten Kv-Kanälen. Interessanterweise zeigen Kv7 Untereinheiten höhere Sequenzhomologie zu KvS als zu allen anderen Kv-Familien. Dies wirft die Frage auf, ob KvS – in Analogie zu Kv2 – auch die Eigenschaften von Kv7 Kanälen verändern können. Umfangreiche Pilotversuche haben in der Tat gezeigt, dass KvS die Aktivität, die biophysikalischen Charakteristika und die Membranexpression von Kv7 Untereinheiten differentiell modulieren. Zudem liegen KvS und Kv7 in einem gemeinsamen Proteinkomplex vor, was direkte Interaktion und womöglich Heteromerisierung der Untereinheiten erlaubt. Kv7 und Kv8-Untereinheiten (die einzigen KvS mit etablierter Krankheitsrelevanz) sind außerdem in hippokampalen Neuronen und Photorezeptoren koexprimiert, was von besonderem Interesse ist, da Mutationen in den Untereinheiten vergleichbare Krankheitsbilder (z.B. Epilepsie und Störungen in Sinnessystemen) hervorrufen. Unsere Vorarbeiten deuten also an, dass die neuartige Interaktion zwischen Kv7 und KvS auch (patho)physiologisch relevant sein könnte. Passend dazu verringern pathogene Kv8 Mutationen die Aktivität von Kv7 Kanälen in einer Weise, die zur Entstehung von Kv8-bedingter Epilepsie und eine Retinopathie beitragen kann. Im Rahmen unseres kollaborativen Forschungsvorhabens LIAISON wollen wir in drei Arbeitsgruppen mit komplementärer Expertise und Ausrichtung die Prinzipien und die (patho)physiologische Bedeutung der Interaktion zwischen Kv7 und KvS beleuchten. Wir nutzen eine Kombination aus biochemischen, elektrophysiologischen und bildgebenden Verfahren, um die molekularen Mechanismen der Interaktion im Expressionssystem herauszufinden, und wir werden Proteinsequenzen identifizieren, die diese Interaktion ermöglichen. Dann werden wir untersuchen, ob dieselben Prinzipien auch in nativem Gewebe gelten und die Relevanz der Kv7-KvS Komplexe in hippokampalen Neuronen und Photorezeptoren darstellen. Aufbauend auf den Ergebnissen wollen wir pharmakologische und gentherapeutische Ansätze gegen Kv8-assoziierte Erkrankungen entwickeln. LIAISON hinterfragt ein zentrales Theorem zur Bildung von funktionellen Kv Kanälen und wird bedeutende Einsichten zur Interaktion von Kv Untereinheiten liefern. LIAISON wird außerdem das Wissen um die Heterogenität nativer Kv-Kanalkomplexe erweitern und darauf aufbauend neue Behandlungsperspektiven gegen Kanalopathien ermöglichen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Österreich
• Partnerorganisation: Fonds zur Förderung der wissenschaftlichen Forschung (FWF)
• Kooperationspartner: Dr. Kai Kummer; Dr. Michael Leitner