Pathogenität genetischer Varianten in Schmerz-assoziierten Genen: Etablierung eines erweiterten Protokolls zur Generierung Patienten-eigener Nozizeptoren und personalisierte Anwendung bei Patienten mit chronischen Schmerzen

• Antragstellerin: Professorin Dr. Nurcan Üçeyler
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 461440976

Immer häufiger wird bei Schmerzsyndromen unklarer Genese eine genetische Untersuchung auf Mutationen in Schmerz-assoziierten Genen durchgeführt und ergibt nicht selten Befunde, die bislang nicht beschrieben sind und somit pathophysiologisch unklarer Signifikanz verbleiben. Der Umgang mit diesen Befunden ist für BehandlerInnen und PatiententInnen eine Herausforderung ob der diagnostischen, therapeutischen und prognostischen Ungewissheit. Die einzige Möglichkeit, um in solchen Fällen die Pathogenität von Genvariationen zu beurteilen ist die direkte Untersuchung von Patienten-eigenen Nozizeptoren, was über induzierte pluripotente Stammzellen (iPSC) gelingen kann. Diese Methodik birgt allerdings die Einschränkung der nahezu unkontrollierbaren Heterogenität der differenzierten Neurone. Diese Heterogenität macht die Anwendung Zell-spezifischer Analysen praktisch unmöglich und schränkt die Aussagekraft der erzielten Ergebnisse erheblich ein. In unserem translationalen Projekt möchten wir uns genau diesen beiden Herausforderungen stellen. Durch genetisches Screening einer umfassend charakterisierten Patientenkohorte mit chronischem Schmerz auf der Basis einer Kleinfaserpathologie, werden wir PatientInnen mit Genvarianten bislang unklarer Signifikanz identifizieren, von denen wir über iPSC sensible Neurone herstellen möchten. Aus diesen Neuronen werden dann durch die Kombination von spezifischen Färbetechniken, differenzierter FACS-Analyse und elektrophysiologischer Charakterisierung Nozizeptoren isoliert, die die personalisierte RNA-Sequenzierung erlauben werden, was bislang aufgrund der Heterogenität der Zellpopulationen nach Differenzierung aus iPSC nicht möglich ist. Durch den mehrdimensionalen Ansatz und die integrative Datenanalyse mit Berücksichtigung der klinisch-phänotypischen und in vitro Daten werden wir neue pathogene Varianten in Schmerz-assoziierten Genen identifizieren und charakterisieren, den BehandlerInnen phänotypische Merkmale für den klinischen Alltag an die Hand geben und ein erweitertes Protokoll für die Grundlagenwissenschaften formulieren, das die Spezifizierung von Nozizeptoren in iPSC-stämmigen sensiblen Neuronen erlaubt. Unser translationales Projekt birgt das enorme Potenzial, die Schmerzforschung klinisch und grundlagenwissenschaftlich um entscheidende Erkenntnisse zu bereichern und maßgeblich zu verbessern, was sich nachhaltig auf Diagnostik, Therapie und Prävention von Schmerz auswirken wird.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen