GRK5 als multimodaler Regulator der GRK5 TGFβ-abhängigen Fibroblastenaktivierung in der systemischen Sklerose

• Antragsteller: Professor Dr. Jörg Hans Wilhelm Distler
• Fachliche Zuordnung: Rheumatologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 461126449

Fibrotische Erkrankungen sind durch eine exzessive Ablagerung von extrazellulärer Matrix gekennzeichnet, welche in einen zunehmenden Funktionsverlust der betroffenen Organe führt. Fibrosierende Erkrankungen sind an bis zu 45% der Todesfälle in Industrieländern beteiligt und stellen damit ein zentrales medizinisches Problem dar. Effektive zielgerichtete antifibrotische Therapien stehen für viele fibrotische Erkrankungen nicht zur Verfügung. Die systemische Sklerose (SSc) ist dabei eine prototypische systemisch-fibrosierende Erkrankung. Eine unkontrollierte Aktivierung von Fibroblasten mit überschießender Synthese von extrazellulärer Matrix stellt einen zentralen Pathomechanismus bei der SSc und anderen fibrotischen Erkrankungen dar. Auch wenn zentrale Mediatoren wie Transforming Growth Factor-β (TGFβ) identifiziert wurden, so ist nur partiell geklärt, über welche intrazellulären Signalkaskaden TGFβ seine profibrotischen Effekte vermittelt und wie die einzelnen Kaskaden miteinander interagieren.Wir konnten in unseren Vorarbeiten zeigen, dass die G Protein-gekoppelte Rezeptor Kinase 5 (GRK5) in SSc Fibroblasten im Nukleus über TGFβ-abhängige Mechanismen akkumuliert. Die Überexpression von GRK5 stimuliert die Differenzierung von ruhenden Fibroblasten in Myofibroblasten, während der Knockdown von GRK5 die TGFβ-abhängige Fibroblastenaktivierung in vitro und die experimentelle Hautfibrose in vivo hemmen. Mechanistisch spielt dabei eine GRK5-vermittelte Regulation der Histondeazetylase 5 (HDAC5) und von STAT3 eine Rolle. Um die Rolle von GRK5 als Regulator von STAT3- und HDAC5-abhängigen profibrotischen Signalkaskaden weiter zu definieren wollen wir Korrelationen zwischen der subzellulären Lokalisation von GRK5 und klinischen Charakteristika von SSc-Patienten untersuchen, die molekularen Mechanismen der Steuerung der nukleären Akkumulation von GRK5 analysieren, die regulatorischen Effekte von GRK5 auf die Fibroblastenaktivierung charakterisieren, insbesondere in Hinblick auf die jeweilige Rolle von STAT3 und HDACs und die profibrotischen Effekte von GRK5 in weiteren Tiermodellen bestätigen. Mit diesen Arbeiten wollen wir auch die Eignung von GRK5 als mögliche Zielstruktur für antifibrotische Therapien evaluieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen