Lipocalin 2, ein wichtiger molekularer Schalter in der Regulation des Leberstoffwechsels und der Leberimmunität

• Antragsteller: Professor Dr. Ralf Weiskirchen
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Pathologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 461034602

Ursprünglich dachte man, dass Mitglieder der Lipocalin-Proteinfamilie einfache Transportproteine sind, die nur für Transport und Lagerung von schwer löslichen oder chemisch empfindlichen Verbindungen wie Vitamine, Steroide und Stoffwechselprodukte wichtig sind. Diese Ansicht hat sich jedoch in den letzten Jahren drastisch geändert. Insbesondere konnten protektive immunregulatorische Funktionen, antibakterielle Wirkungen und Schutzfunktionen vor oxidativem Stress den Lipocalinen zugeordnet werden. Ebenso wurden Rezeptoren und Interaktionspartner identifiziert. Prototypisch wirkt das Lipocalin 2 (LCN2), früher bekannt als Neutrophiles Gelatinase-assoziiertes Protein (NGAL), als antimikrobielles Protein, das an Siderophoren bindet, um die bakterielle Aufnahme von Eisen zu verhindern. Dies ist entscheidend zur Abwehr von Escherichia coli ausgelösten systemischen Infektionen. Wir und andere konnten zeigen, dass LCN2 im Rahmen von Leberentzündungen als "Hilfesignal" fungiert und hepatoprotektive Eigenschaften entfaltet. Dabei wird es in hohen Mengen von Hepatozyten freigesetzt und bewirkt eine Rekrutierung von Entzündungszellen in das geschädigte Gewebe. Seine schützende Wirkung wurde in vielen experimentellen Leberschädigungsmodellen bestätigt. Des Weiteren konnten wir kürzlich zeigen, dass LCN2 Einfluss auf Peroxisomen und Mitochondrien nimmt, die Homöostase von Triglyceriden reguliert und die Entstehung von oxidativem Stress verhindert. Darüber hinaus kontrolliert es die Bildung intrazellulärer Lipidtröpfchen, indem es die Expression des Lipidtröpfchen-Hüllproteins Perilipin 5 (PLIN5) reguliert. Der mechanistische Hintergrund der meisten dieser Befunde ist jedoch bisher nur unzureichend verstanden. Das Ziel dieses Antrages ist eine umfassende Analyse der LCN2-Funktionen bei Lebererkrankungen. Insbesondere sollen die Mechanismen, mit denen LCN2 zwischen metabolischen und immunmodulatorischen Funktionen umschaltet, sowie sein Einfluss auf die Eisenhomöostase untersucht werden. Darüber hinaus sollen die autokrinen und parakrinen Wirkungsaktivitäten von freiem und exosomal verkapseltem LCN2 bei der Entstehung von Lebererkrankungen untersucht werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen