Quantitative Analyse der frühen Entwicklung von follikulären T-Helferzellen mittels raumzeitlicher Modellierung und in vivo Mausmodellen

• Antragsteller: Professor Dr. Andreas Hutloff; Professor Dr. Kevin Thurley
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Bioinformatik und Theoretische Biologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 460181884

Follikuläre T Helferzellen (Tfh) leisten während der Keimzentrumsreaktion Hilfe für B-Zellen und sind daher ein attraktives therapeutisches Ziel, beispielsweise im Zusammenhang mit antikörpervermittelten Autoimmunerkrankungen. Trotz der zentralen biologischen Rolle dieser T-Zell-Subpopulation sind die Mechanismen der Tfh-Zelldifferenzierung immer noch nicht vollständig verstanden. Dies hängt insbesondere damit zusammen, dass im Gegensatz zu anderen CD4+ T-Zell-Subpopulationen (z.B. Th1, Th2, Th17) Tfh-Zellen nicht in vitro generiert werden können, was darauf hindeutet, dass die Entwicklung dieser Subpopulation die komplexe Umgebung sekundär-lymphatischer Organe (SLO) erfordert. Zunehmend wird klar, dass in SLO räumliche Zytokingradienten bestehen; zumindest ist dies für IL-2 gezeigt. Mathematische Modellierungsstudien aus unserem und anderen Labors zeigen, dass sich substantielle lokale IL-2 Konzentrationsgradienten aufbauen können. Neueste in vivo Studien haben gezeigt, dass mikro-anatomische Regionen mit hoher und niedriger IL-2 Konzentration innerhalb der SLO für die grundsätzliche Entscheidung zwischen Tfh und Th1-Differenzierung entscheidend sind. Für viele weitere Zytokine ist jedoch die Rolle von lokalen Konzentrationsgradienten für die Differenzierung von Helfer-T-Zellen weitgehend unbekannt.Wir wollen eine interdisziplinäre Kombination aus Einzelzell-Experimenten, hochauflösender quantitativer Histologie und raumzeitlicher Modellierung nutzen, um eine quantitative Topologie der Signaltransduktion und Differenzierungsdynamik von Th-Zellen in den sehr frühen Phasen der Tfh-Zelldifferenzierung zu erstellen. Konkret werden wir ein Mausmodell verwenden, das es ermöglicht, antigenspezifische T-Zellen und lymphatisches Gewebe direkt ex vivo zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Immunisierung zu analysieren. Die datengetriebene Modellierung ermöglicht es, systematisch den Wirkungsbereich verschiedener Parameter zu testen und so den Effekt verschiedener Einflüsse, wie z.B. von Zytokinblockern, vorherzusagen. Solche Modellvorhersagen können daraufhin wieder in unserem Mausmodell in einem "iterativen Zyklus der Systembiologie" experimentell validiert werden. Insgesamt erwarten wir von unserem Projekt neue funktionelle und quantitative Einblicke, wie verschiedene Signale innerhalb einer komplexen Gewebsstruktur die frühe Tfh-Zelldifferenzierung vorantreiben, sowie generelle Erkenntnisse über die Dynamik von Zell-Zell Interaktionen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen