Verwendung räumlich aufgelöster funktioneller Genomik zur Analyse von Mechanismen chronischer Nierenerkrankungen und zur Identifizierung neuer therapeutischer Ziele

• Antragsteller: Professor Dr. Christoph Kuppe
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 459969915

Die chronische Nierenerkrankung (CKD) stellt ein komplexes Syndrom dar, welches durch anhaltende Veränderungen der Nierenstruktur und Nierenfunktion mit begrenzten Behandlungsmöglichkeiten für Patienten gekennzeichnet ist. Während der Progression der CKD reagieren die verschiedenen Kompartimente in der Niere (Glomeruli, Tubuli) auf Organverletzungen mit stereotypischen maladaptiven Reaktionen oder Reparaturprozessen (adaptiv). Diese Prozesse treten jedoch gleichzeitig in verschiedenen Nierenkompartimenten auf, was die Identifikation eines spezifischen therapeutischen Targets erschwert. Wie diese Mechanismen auf zellulärer Ebene molekular gesteuert werden und wie sich diese Prozesse in den verschiedenen Kompartimenten der Niere entwickeln, ist derzeit nicht bekannt. Ein besseres Verständnis der adaptiven und maladaptiven Prozesse der CKD in ihrem räumlichen und zellulären Kontext könnte zu einem besseren Verständnis und zur Identifizierung neuer therapeutischer Ziele führen. Um die molekularen Mechanismen kompartimentspezifisch zu untersuchen, werden wir modernste genomische Technologien verwenden, um Mechanismen der CKD zu entschlüsseln, die sich auf räumlich aufgelöste Zell-Zellkommunikation konzentrieren und den Funktionsverlust der Nieren fördern. Wir werden neuartige Transkriptom- und Epigenom-Einzelzelltechnologien verwenden, mit denen die Nierenzellen kompartimentspezifisch untersucht werden, indem einzelne Glomeruli und einzelne Tubuli aus verschiedenen Mausmodellen für Nierenverletzungen isoliert werden. Zudem werden wir transgene Reportermäuse verwenden und Zellkomplexe unter Verwendung von FACS isolieren, um die Zell-Zellkommunikation mit hoher Auflösung zu untersuchen. Um diese zellulären Komplexe wieder in ihrer räumlichen Orientierung zu den anderen Zellen abzubilden, verwenden wir räumliche Genexpressionsdaten und einen integrativen Datenanalyseansatz. Wir werden humanes Nierengewebe, das von Nephrektomien stammt, für denselben Ansatz verwenden, um die Zell-Zellkommunikation erstmals in humanen Nieren mit einer hohen Auflösung und räumlichem Kontext abzubilden. Als nächstes werden wir diese Daten nutzen um neue therapeutische Ziele zu identifizieren. Unter Verwendung von DNA-Barcode-Verbindungsscreenings werden wir molekulare Binder identifizieren und diese unter Verwendung verschiedener humaner Nierenzelllinien und humaner Nierenorganoide als 3D-in-vitro-Modellsystem validieren. Wir beabsichtigen hier erstmals mittels neuster und innovativer Methodik zelluläre Mechanismen in der CKD aufzudecken und neue therapeutische Ziele für die wachsende Anzahl an Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen