STatistische Methoden für OPtimale Basket Studien Designs für die Präzisionsmedizin – eine Generele, anpassbare TOolbox (STOP OR GO)

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Meinhard Kieser, Ph.D.; Professorin Dr. Geraldine Rauch, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Epidemiologie und Medizinische Biometrie/Statistik
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 459934212

Der Bedarf an neuen Behandlungen in der Präzisionsmedizin ist konstant hoch. Jüngst wird immer deutlicher der Ruf laut gleich zu Beginn der Arzneimittelentwicklung Wissen aus molekularer Profilierung zu integrieren, die gezielt versucht auffällige Gene oder Schnittstellen zu identifizieren. Daher gibt es einen dringenden Bedarf neue Designs für frühe klinische Studien zu entwickeln. Ein relativ neuer Ansatz sind sogenannte “Basket“-Studien. Diese basieren auf der Idee mehrere Substudien zu kombinieren, die sich hinsichtlich der molekularen Profile unterscheiden. Die einzelnen Substudien teilen dabei ein gemeinsames Design. Der primäre Endpunkt ist üblicherweise binär. Andere Design-Optionen können variieren, zum Beispiel die Anzahl der Studienarme pro Substudie. Basket-Studien sehen Modifikationen des Design während der laufenden Studie vor, so dass sie adaptive Elemente beinhalten. Dadurch bieten Basket-Designs die Möglichkeit die Effizienz von Studien deutlich zu steigern und individualisierte Therapieansätze zu entwickeln. Allerdings stellen diese Studiendesigns auch große statistische Herausforderungen, wie etwa eine komplexere Fallzahlplanung, resultierende multiple Testprobleme, Zwischenauswertungen, die Definition von Futility-Stoppkriterien, der Definition von angemessenen Go/No Go Kriterien, und Regeln für Informationsaustausch („Borrowing“) zwischen den Substudien. Das globale Ziel dieses Antrags ist die Entwicklung optimaler Basket-Designs, welche einzelne oder kombinierte adaptive Elemente beinhalten, wie etwa • Clustering/ borrowing, • Frühzeitiger Stopp wegen Aussichtslosigkeit, • Fallzahlrekalkulation. Um dies zu realisieren teilt sich der Antrag in drei Arbeitspakete:1. Innerhalb des ersten Arbeitspakets möchten wir bereits publizierte Basket-Designs verbessern und erweitern durch Reformulierung als beschränkte Optimierungsprobleme, die analytisch gelöst werden sollen. Dieser Ansatz erlaubt es 1) optimale Parameterlösungen für ein gegebenes Design zu identifizieren 2) verschiedene Basket-Designs untereinander zu vergleichen.2. Innerhalb des zweiten Arbeitspakets möchten wir neue adaptive Elemente entwickeln, die durch intensive methodische Überlegungen begründet sind, so dass spezifische Performance-Indikatoren erfüllt sind. 3. In einem finalen Arbeitspaket werden wir die entwickelten beschränkten Optimierungsprobleme mit den neuen adaptiven Elementen kombinieren. Im Anschluss werden wir ein entsprechendes validiertes R Paket mit einer grafischen Benutzeroberfläche entwickeln, das auf R CRAN frei zur Verfügung gestellt wird. Ziel ist es Nutzern zu erlauben, optimale, individuell anpassbare Basket-Studien mit beliebig kombinierten adaptiven Design-Elementen zu planen. Die Ergebnisse dieses Projekts werden dabei helfen neue, effiziente Basket-Studien in der Präzisionsmedizin zu realisieren. Die Anwendung der neu entwickelten wird durch die entwickelte, validierte, frei-verfügbare Softwarelösung unterstützt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen