Untersuchungen zur Prädiktion der therapeutischen Antwort auf Antipsychotika in einem Tiermodel, das Neuroimmun- Dopamin-Wechselwirkungen untersucht, sowie Translation dieser Ergebnisse in eine Kohorte von Schizophrenie-Patienten

• Antragsteller: Professor Dr. Carsten Korth
• Fachliche Zuordnung: Biologische Psychiatrie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 457534312

Die Translation molekularer Erkenntnissen von relevanten Tiermodellen auf Schizophreniepatienten war bisher äusserst bescheiden, was den grundsätzlichen Wert der translationalen Forschung in der Psychiatrie infrage stellt. Pharmakotherapieresistenz ist ein ernstes Problem bei Schizophrenie, wo bei dem First-Line-Antipsychotika nicht ansprechen. Hier soll ein neuer Ansatz der molekular-translationale Psychiatrie aufgezeigt werden, bei dem ein vertiefter Einblick in die Neuroimmun-Dopamin-Interaktionen, die Identifizierung spezifischer Immunbiotypen und ein Bluttest, der das Ansprechen auf Antipsychotika bei Schizophrenie-Patienten vorhersagen kann, die Ziele sind.Mit dem von uns entwickelten transgenen Rattenmodell für eine Untergruppe der sporadischen Schizophrenie, gekennzeichnet durch die gestörter Signalübertragung des DISC1-Proteins lassen sich Schizophrenie-relevante neuroanatomische, neurochemische und verhaltensbezogene Phänotypen modellieren. In diesem Tiermodell bereits identifizierte Blut-Biomarker konnten eine Untergruppe von Schizophrenie-Patienten mit hoher Spezifität vorhersagen. Sowohl die Überrepräsentation von Clozapin-Verschreibungen in dieser Untergruppe, als auch die verminderte NudE-ähnliche 1-Enzym-Aktivität in diesem Tiermodell als auch in der behandlungsresistenten Schizophrenie, sind starke Hinweise darauf, dass das Tiermodell möglicherweise das erste ist, das eine behandlungsresistente Schizophrenie modelliert.In diesem Fördermittelantrag soll untersucht werden, 1. ob die Pharmakotherapie mit Amisulprid oder Clozapin wichtige Verhaltensphänotypen des Tiermodells differentiell behebt, ob ein Phänotyp der Therapieresistenz in diesem Tiermodell mit Hilfe von verhaltensbezogenen, neuroanatomischen und neuroinflammatorischen Messwerten definiert werden kann und ob die Therapieantwort durch Blut-Biomarker vorhergesagt werden kann. 2. Zusätzlich soll das bestehende Tiermodell soll modifiziert werden, um ein Two-Hit Modell eines Verhaltensphänotyps zu etablieren, bei der die Maternal Immune Activation eingesetzt wird um Phänotypen zu akzentuieren. RNAseq-generierte Immunsignaturen aus peripherem Blut der Experimente 1 und 2 werden in Schizophrenie-Patienten der COMBINE-Kohorte translatiert,. Die COMBINE-Kohorte ist ein unabhängiges und abgeschlossenes BMBF-Projekt bei dem das klinische Therapieansprechen einer Amisulprid/Olanzapin-Kombinationstherapie gegenüber einer Monotherapie getestet wurde, und von der Blutproben vor Therapiebeginn zur Verfügung stehen.Am Ende dieses Projekts werden grundlegende Erkenntnisse über die Interaktionen der DISC1-Protein-vermittelten Signalübertragung mit der Dopamin-Homöostase, dem Verhalten, der resultierenden Immunbiotypen und auf das Ansprechen einer antipsychotische Behandlung gewonnen sein. Die Identifizierung eines im peripheren Blut von Schizophreniepatienten sichtbaren Immunbiotyps, der den Erfolg einer antipsychotische Behandlung vorhersagen kann, ist potentiell hochrelevant.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen