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Projekt
Mechanismen der Wiederherstellung der Darmepithelbarriere nach einer Roux-en-Y-Magenbypass-Operation
Fachliche Zuordnung
Allgemein- und Viszeralchirurgie
Förderung
Förderung von 2021 bis 2024
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 457029959
Die metabolische Chirurgie - und speziell der Roux-en-Y Magenbypass (RYGB) - führt bei morbid adipösen Patienten in bis zu 40% zu einer vollständigen Remission eines vorliegenden Typ-2-Diabetes. Dies wurde zum Teil auf eine Dämpfung der Endotoxinämie-induzierten Insulinresistenz durch Stabilisierung der Darmepithelbarriere (IEB) zurückgeführt. Die zugrundeliegenden Mechanismen sind bisher unklar. In Vorarbeiten haben wir Darminhalt von adipösen Ratten nach RYGB oder Scheinoperation aus verschiedenen Darmabschnitten gewonnen. Die Applikation des Darminhalts nach RYGB auf humane Caco2-Zellen führte zu einer strukturellen und funktionellen Verbesserung der intestinalen Barrierefunktion. Diese Veränderungen waren abhängig von nukleären Gallensäurerezeptoren (FXR) und Veränderungen des Mikrobioms. Basierend auf diesen Vorarbeiten sollen im vorliegenden Antrag die Hypothesen untersucht werden, dass Veränderungen der Zusammensetzung der Gallensäuren und des Mikrobioms direkt zur RYGB-vermittelten intestinalen Barrierestabilisierung beitragen. Hierfür werden im ersten Schritt in vivo an scheinoperierten und RYGB-operierten genetisch adipösen Glucose-intoleranten Zucker fatty (fa/fa) Ratten detaillierte funktionelle und strukturelle Untersuchungen der intestinalen Barriereveränderungen stattfinden. Aus diesen Versuchen werden Unterschiede des Darminhalts in Bezug auf Veränderungen der Gallensäurezusammensetzung und des Mikrobioms untersucht. Parallel dazu werden aus den Versuchstieren Enteroide zur detaillierten strukturellen Untersuchung generiert. In einem translationalen Ansatz werden Enteroide aus Patienten mit morbider Adipositas gesammelt und vergleichbar analysiert. Aufbauend auf den Ergebnissen dieser Untersuchungen werden die darin charakterisierten Schlüsselsignalwege in entsprechenden transgenen Mäusen charakterisiert werden. Die Ergebnisse dieses Projekts werden dringend benötigte Einblicke in die Mechanismen geben, durch die luminale Faktoren zur Stabilisierung der Darmbarriere, zur Reduktion der Endotoxinämie und damit zur Verbesserung der glykämischen Kontrolle nach RYGB führen. Perspektivisch wird dies die Grundlage für die Entwicklung neuer therapeutischer Zielstrukturen im Magen-Darmtrakt zur Verbesserung der Typ-2-Diabetestherapie sein.
DFG-Verfahren
Sachbeihilfen
Internationaler Bezug
Schweiz
