Strukturelle Basis der Biosynthese von Psilocybin

• Antragsteller: Professor Dr. Dirk Hoffmeister
• Fachliche Zuordnung: Strukturbiologie ; Stoffwechselphysiologie, Biochemie und Genetik der Mikroorganismen
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 456463463

In diesem D-A-CH-Projekt soll der Mechanismus der Psilocybin-Biosyntheseenzyme mittels Röntgen-Kristallographie und biochemischen Methoden untersucht werden. Das psychotrope Psilocybin ist der Hauptmetabolit von Pilzen der Gattung Psilocybe, den sogenannten "Zauberpilzen". Fortgeschrittene klinische Studien zeigten überzeugend seine pharmazeutische Relevanz in der Behandlung therapieresistenter Depressionen und von Existenzängsten bei Patienten mit Krebs im fortgeschrittenen Stadium. Ausgehend von L-Tryptophan, welches vom Enzym Tryptophansynthase (TrpB) gebildet wird, produzieren die Pilze Psilocybin mittels vier weiterer Enzyme (PsiD, PsiH, PsiM und PsiK). Ziel ist, die Strukturen dieser Enzyme zu erforschen. PsiD und PsiK repräsentieren entweder neue Faltungsmuster oder erlauben eventuell die Zuordnung zu einer Faltungsmuster-Familie. Für die drei anderen Enzyme mit gewisser Übereinstimmung zu bekannten Strukturen werden erhebliche Unterschiede in zahlreichen Regionen und Details der Bindestellen erwartet. Zusätzlich zur Ableitung der gesamten dreidimensionalen Strukturen wird die Kenntnis der molekularen Architektur von Substratkanälen und katalytischen Zentren die Fragen beantworten, die für die Herstellung maßgeschneiderter Enzyme relevant sind. Diese Ergebnisse sind die Basis für eine künftige biokatalytische Herstellung von Psilocybin und Analoga für therapeutische Zwecke. Diese Arbeit besitzt Pilotcharakter, da sie den ersten pilzlichen Naturstoff-Biosyntheseweg zum Gegenstand hat, dessen gesamte strukturelle Basis verstanden sein wird. Daher sind die Ergebnisse sowohl für die Naturstoff-Forschung als auch für biomedizinische Forschung von grundlegender Bedeutung, um Wissen zu einem vielversprechenden, therapierelevanten Wirkstoff zu erhalten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Österreich
• Kooperationspartner: Dr. Bernhard Rupp